[发明专利]阿维巴坦钠中间体的制备方法

摘要

本发明提供阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，该方法将化合物1，在碱性条件下开环得化合物2，将羰基转化得到化合物3，再关环得到化合物4，脱除叔丁氧羰基保护基得到化合物5，最后与草酸反应得到(2S)‑乙基‑5‑((苄氧基)氨基)‑哌啶‑2‑碳酸酯草酸盐，化合物6产品。见反应式三：本发明适于工业化生产，有较大的应用价值。

主权项

1.阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)(S)‑1‑叔丁基‑2‑乙基‑5‑氧代吡咯烷‑1，2‑二碳酸酯，化合物1，在碱性条件下开环，转化为硫叶立德结构，得到(S)‑乙基‑2‑((叔丁氧羰基)氨基)‑6‑(二甲基亚硫酰基)‑5‑氧代己酸酯，化合物2，反应液先后用20倍量体积的乙酸乙酯萃取、8倍量体积的饱和食盐水洗涤、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(2)步骤(1)的浓缩液在加热条件下，将羰基转化为亚胺结构，得到(S)‑乙基‑5‑((苄氧基)‑亚氨基)‑6‑溴‑2‑((叔丁氧羰基)氨基)己酸酯，化合物3，反应液先后用水洗两次(每次6倍量体积水)、6倍量体积饱和食盐水洗涤一次、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(3)步骤(2)的浓缩液在低温、强碱条件下关环，得到(S)‑1‑叔丁基‑2‑乙基‑5‑((苄氧基)亚胺基)‑哌啶‑1，2‑二碳酸酯，化合物4，反应液经过滤、水洗两次(每次5倍量体积水)、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(4)步骤(3)的浓缩液在强酸性条件下，脱除叔丁氧羰基保护基，并将亚胺结构还原为氨基结构，得到(2S)‑乙基‑5‑((苄氧基)氨基)‑哌啶‑2‑碳酸酯，化合物5，反应液经5～7倍量体积的氨水碱化至pH＝8‑9、以13倍量体积水洗涤、在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(5)步骤(4)的浓缩液与草酸反应成盐，得到(2S)‑乙基‑5‑((苄氧基)氨基)‑哌啶‑2‑碳酸酯草酸盐，化合物6，化合物6经打浆得到纯化产品；制备方法见反应式三：