[发明专利]恩格列净的制备方法

摘要

本发明提供了一种恩格列净的制备方法，以(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃和葡萄糖酸内酯为起始原料经偶联制得中间体化合物3、醚化制得中间体化合物4、还原制得恩格列净粗品化合物5，精制得到合格的恩格列净成品。

主权项

1.一种恩格列净的制备方法，包括以下步骤：提供化合物1的THF溶液，在惰性气氛下，控温‑90～‑85℃滴加正丁基锂的THF溶液，搅拌处理30～60min；继续控温‑90～‑85℃，滴加化合物2的THF溶液，搅拌反应1～3小时后淬灭，淬灭后对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理，制备得到化合物3，其中，所述淬灭采用的淬灭剂为质量百分浓度为20～28％的氯化铵水溶液；对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理的具体方法为：待产物体系分层后，收集有机层，水相用乙酸乙酯提取后，收集乙酸乙酯相，合并有机相后，用饱和氯化钠溶液洗涤，将洗涤后的所述有机相进行减压干燥处理，所述减压干燥处理的温度＜40℃；制备所述化合物3的反应式如下所示：将所述化合物3溶于甲醇中得到化合物3溶液，加入甲烷磺酸后搅拌升温至40～43℃，反应3‑5小时后淬灭，淬灭后对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理，制备得到化合物4，其中，所述淬灭采用的淬灭剂为质量百分浓度为8‑12％的碳酸氢钠溶液；淬灭后对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理的具体方法为：减压蒸馏除去反应体系中的甲醇，残留物中加入乙酸乙酯和纯化水进行提取，收集有机相，水相再用乙酸乙酯提取后收集有机相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后再次收集有机相，用无水硫酸钠干燥处理；制备所述化合物4的反应式如下所示：将所述化合物4溶于二氯甲烷中得到化合物4溶液，加入乙腈后搅拌处理，在惰性气氛下，控温‑20～‑10℃，滴加三乙基硅烷，搅拌反应30～60min后，滴加三氯化硼乙醚，搅拌反应2～5小时后淬灭，淬灭后对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理，制备得到化合物5，其中，所述淬灭采用的淬灭剂为质量百分浓度为8‑12％的碳酸氢钠溶液；淬灭后对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理的具体方法为：控温10℃以下，待产物体系分层后，收集有机相，水相用正庚烷提取后收集有机相，合并有机相后，用饱和氯化钠溶液洗涤后再次收集有机相，进行减压干燥处理，所述减压干燥处理的温度＜40℃；制备所述化合物5的反应式如下所示：将所述化合物5、乙醇置于反应釜中，搅拌升温回流溶清得到化合物5溶液；在所述化合物5溶液中加入活性炭回流脱色30～60min后，进行热过滤处理，收集滤液；将所述滤液升温至55～60℃，加入晶种，降温至45～50℃，析出白色固体后，搅拌析晶1～2小时；降温至10～15℃，搅拌析晶1～2小时，过滤收集滤饼，经清洗、干燥处理后得到恩格列净。