[发明专利]恩格列净的制备方法

说明书

本发明提供了一种恩格列净的制备方法，以(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃和葡萄糖酸内酯为起始原料经偶联制得中间体化合物3、醚化制得中间体化合物4、还原制得恩格列净粗品化合物5，精制得到合格的恩格列净成品。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种恩格列净的制备方法。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。

恩格列净是德国Boehringer Ingelheim公司研发的一种选择性2型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准用于治疗2型糖尿病。SGLT2抑制剂主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。

目前，制备恩格列净的方法，由于合成工艺路线较为繁琐、反应条件苛刻不易达到，起始物料不易获取等原因，导致得到的恩格列净产品收率不高且质量不稳定。

发明内容

本发明的目的在于提供一种恩格列净的制备方法，旨在解决现有技术制备恩格列净的方法合成工艺路线繁琐、反应条件苛刻、起始物料不易获取，导致得到的恩格列净产品收率不高且质量不稳定的问题。

本发明是这样实现的，一种恩格列净的制备方法，包括以下步骤：

提供化合物1的THF溶液，在惰性气氛下，控温-90～-85℃滴加正丁基锂的THF溶液，搅拌处理30～60min；继续控温-90～-85℃，滴加化合物2的THF溶液，搅拌反应1～3小时后淬灭，制备得到化合物3，反应式如下所示：

将所述化合物3溶于甲醇中得到化合物3溶液，加入甲烷磺酸后搅拌升温至40～43℃，反应3-5小时后淬灭，制备得到化合物4，反应式如下所示：

将所述化合物4溶于二氯甲烷中得到化合物4溶液，加入乙腈后搅拌处理，在惰性气氛下，控温-20～-10℃，滴加三乙基硅烷，搅拌反应30～60min后，滴加三氯化硼乙醚，搅拌反应2～5小时后淬灭，制备得到化合物5，反应式如下所示：

将所述化合物5、乙醇置于反应釜中，搅拌升温回流溶清得到化合物5溶液；在所述化合物5溶液中加入活性炭回流脱色30～60min后，进行热过滤处理，收集滤液；将所述滤液升温至55～60℃，加入晶种，降温至45～50℃，析出白色固体后，搅拌析晶1～2小时；降温至10～15℃，搅拌析晶1～2小时，过滤收集滤饼，经清洗、干燥处理后得到恩格列净(EMPA)。

本发明提供的恩格列净的制备方法，以(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃和葡萄糖酸内酯为起始原料经偶联制得中间体化合物3、醚化制得中间体化合物4、还原制得恩格列净粗品化合物5，精制得到合格的恩格列净成品。本发明提供的恩格列净的制备方法，不仅制备过程简单、便捷，而且制备效率高，可获得质量稳定、可控的恩格列净产品。具体的，按照本发明方法制备的不同批次的恩格列净产品中，化合物4、下述结构的化合物6、化合物7、化合物8、化合物9均未检出，下述结构的异构体化合物10含量≤0.058％；

且得到的不同批次的恩格列净产品中，最大未知单杂≤0.040％，总杂质≤0.066％，炽灼残渣≤0.11％，重金属满足≤20ppm的标准、氯化物满足≤0.01％的标准，恩格列净产品纯度≥99.39％；摩尔收率≥84.15％。

具体实施方式