[发明专利]索非布韦的制备方法

摘要

本发明公开了索非布韦的制备方法，包括以下步骤：在无水无氧条件下，(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷、N‑[(S)‑(2,3,4,5,6‑五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]‑L‑丙氨酸异丙酯和格氏试剂在反应溶剂存在条件下反应；索非布韦的母液在溶剂中溶解，随后加入吸附剂，减压浓缩至干，再次加入溶剂，在室温打浆，抽滤，收集滤液，减压蒸干得油状物，再向油状物中加入溶剂，加热溶清，然后降温至0‑5℃析晶，得回收的五氟苯酚；L‑丙氨酸异丙酯与二氯磷酸苯酯，在‑70～‑80℃下反应，再加入五氟苯酚的溶剂溶液和碱，反应制备得到式Ⅱ化合物。本发明的索非布韦合成过程中脱下一分子五氟苯酚，对五氟苯酚进行了回收，五氟苯酚用于索非布韦合成原料之一中间体的制备，使得五氟苯酚回收再利用，减少对环境的影响。

主权项

1.索非布韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）索非布韦的制备：在无水无氧条件下，(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷、N‑[(S)‑(2,3,4,5,6‑五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]‑L‑丙氨酸异丙酯和格氏试剂在反应溶剂存在条件下反应，反应完毕后，滴加浓盐酸和水淬灭反应，减压蒸除反应溶剂，然后萃取，合并有机相，再干燥，抽滤，减压浓缩，得油状物粗品，向油状物粗品中加入二氯甲烷，加热溶清，然后降温至0‑10℃下搅拌析晶，抽滤后所得母液用于回收五氟苯酚，滤饼烘干得白色固体产品索非布韦；（2）五氟苯酚的回收：索非布韦的母液在溶剂中溶解，随后加入吸附剂，减压浓缩至干，再次加入溶剂，在室温打浆，抽滤，收集滤液，减压蒸干得油状物，再向油状物中加入溶剂，加热溶清，然后降温至0‑5℃析晶，得回收的五氟苯酚；（3）式Ⅱ化合物的制备：L‑丙氨酸异丙酯与二氯磷酸苯酯，在‑70～‑80℃下反应，再加入五氟苯酚的溶剂溶液和碱，反应制备得到式Ⅱ化合物；步骤（1）中，(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷、N‑[(S)‑(2,3,4,5,6‑五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]‑L‑丙氨酸异丙酯、格氏试剂投料配比为1:1.05:1.1～1:1.5:1.8；步骤（3）中，L‑丙氨酸异丙酯、二氯磷酸苯酯、五氟苯酚投料配比为1:0.9:1.05～1:1.3:1.6；步骤（2）中，第一者溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷中的一种，第二者溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷中的一种，第三者溶剂为二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂。