[发明专利]包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了包含烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂及其制备方法。本发明选用5‑氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用烟酰胺为药物前驱体，运用液相辅助研磨法得到了高纯度的5‑氟尿嘧啶药物共晶，并且可以达到使药物更加稳定的效果。此外，本发明还提出了包含该5‑氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂，包括片剂、缓释片剂、微球、微囊、栓剂、乳剂、膜剂及注射剂，从而能够更好的提高烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶的稳定性及疗效，通过不同的给药方式，为充分发挥药物的治疗作用，降低或避免不良反应提供可能。本发明提供的制剂制备方法中应用的辅料，在市场上非常容易的购得且价格便宜，因此成本很低可以显著降低患者用药负担。

主权项

1.包含烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂的制备方法，其特征在于：其中，所述的烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶是通过以下方法制备得到的：将摩尔比为3：1的5‑氟尿嘧啶与烟酰胺置入直径为8～15cm的玛瑙研钵内，将反应物研磨成100～300目的粉末，按照每克粉末加入20～200μL溶剂的量，加入溶剂使其湿润，之后再迅速均匀的研磨10～20分钟，即得5‑氟尿嘧啶药物共晶；其中，所述溶剂选自水、水与甲醇或水与乙醇的混合液，其中水与甲醇或水与乙醇的混合液中水与甲醇或水与乙醇按1:2～2:1体积比混合；其中，所述的药物制剂是片剂、溶蚀性骨架片、亲水凝胶骨架片、微球、微囊、栓剂、膏剂、膜剂或注射剂，分别按照以下方法制备得到：(1)片剂的制备1)称取0.5g聚山梨酯‑80，溶于15ml乙醇中，加入15g淀粉，搅拌均匀，于70℃干燥，过100目筛，备用，得到吐温淀粉；2)干淀粉的制备：将淀粉在105℃干燥，使含水量8％‑10％；3)称取干淀粉6g溶于40ml的蒸馏水中均匀分散，80℃加热糊化，得到淀粉浆；4)取烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶15g，加入淀粉浆适量，制备软材，过16目筛制粒，湿粒在60℃下干燥，干颗粒过16目筛整粒，得到烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶颗粒；5)采用外加法向步骤4)中的烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶颗粒中加入颗粒重量6％的吐温淀粉混匀，然后加入颗粒重量1％的硬脂酸镁，混匀；6)压片，即得；(2)溶蚀性骨架片的制备1)将烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶10g研细过100目筛，另将硬脂醇置于蒸发皿中，于80℃水浴上加热熔融，加入药物共晶搅匀，冷却，置研钵中研碎；2)按照1g羟丙甲纤维素加7ml 80％乙醇的比例，将羟丙甲纤维素浸泡于80％乙醇中，制成羟丙甲纤维素胶浆；3)向步骤1)得到的产物中加入羟丙甲纤维素胶浆制成软材，40目筛制粒；4)于50℃干燥，40目筛整粒称重，加入硬脂酸镁混匀；5)压片，即得；(3)亲水凝胶骨架片的制备1)将烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶10g、乳糖5.0g分别过100目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，混合均匀，加80％乙醇溶液制成软材，过40目筛制粒；2)于50‑60℃干燥，40目筛整粒，称重，加入硬脂酸镁混匀；3)压片，即得；(4)微球的制备1)明胶溶液的配制：称取明胶2.5g，加水适量浸泡溶胀后，加水至25ml，60℃±1℃加热溶解，得浓度为10％的溶液，保温备用；2)称取烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶3g置烧杯中，加入25ml明胶溶液，在50℃搅拌得均匀混悬液；3)将100ml液状石蜡与司盘‑80 2.5ml混合均匀，在50℃快速搅拌下将步骤(2)得到的含药的明胶混悬液滴入，乳化10min后形成W/O型乳剂；4)将得到的W/O型乳剂立即在0‑4℃冰水浴中冷却，并低速搅拌10min后加入25％戊二醛0.5ml继续搅拌交联1h，再以适量异丙醇脱水2h；5)镜检，抽滤微球，用异丙醇、乙醚分别各洗涤3次，50℃干燥，即得；(5)微囊的制备1)明胶水溶液的配制：称取明胶2g，加适量蒸馏水浸泡溶胀后于50℃±1℃水浴加热溶解，用水稀释至60ml；2)40％硫酸钠溶液的配制：称取无水硫酸钠36g，加蒸馏水90ml混匀，于50℃±1℃溶解并保温，备用；3)微囊的制备：称取烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶2g于烧杯中，加入60ml明胶水溶液，搅拌后用10％醋酸调节pH至3‑4，得到混悬液，镜检；4)将步骤(4)的混悬液置于50℃±1℃水浴中，搅拌下缓慢滴加40％硫酸钠溶液，置显微镜观察以凝聚成囊为宜，记录硫酸钠的溶液用量；5)计算系统中的硫酸钠百分浓度，以系统中的硫酸钠百分浓度作为所需硫酸钠稀释液的浓度，并配制稀释液；6)搅拌下将成囊系统体积3倍的硫酸钠稀释液倒入成囊系统中，使凝聚囊分散，冰水浴降温至5‑10℃，加25％戊二醛3ml，搅拌15min，加20％氢氧化钠调节pH至8‑9，继续搅拌1h，充分静置后，抽滤，用蒸馏水抽洗至洗出液无戊二醛为止，抽干，即得；(6)栓剂的制备a纯基质栓的制备：1)称取半合成脂肪酸酯10g置蒸发皿中，于水浴上加热熔化；2)将熔化的基质缓慢倾入涂有润滑剂的栓剂模具中；3)冷却凝固后削去溢出部分，脱模，得完整的纯基质栓数枚，称重得每枚纯基质栓重量，记为G；b含药栓的制备：1)称取半合成脂肪酸酯10g置蒸发皿中，于水浴上加热，待2/3基质融化时停止加热，搅拌使全融；2)另称取研细的烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶粉末1.5g，分次加入至熔融的半合成脂肪酸酯中，不断搅拌使药物均匀分散；3)待成粘稠状态时，灌入已经涂有润滑剂的模具内，冷却凝固后削去模口上溢出部分，脱模，得到完整的含药栓数枚，称重，并计算出含药栓的平均重量M，单位：g/枚，每枚含药栓中主药的重量为W＝M×X％，X％为药物百分含量；4)置换价的计算：f＝W/[G‑(M‑W)]c烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶栓剂的制备：1)应加基质质量的计算：按求得的烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶对半合成脂肪酸酯的置换价，按照以下公式计算每粒栓剂需加的基质重量及8枚栓剂需用的基质重量；E＝G‑W/f2)称取研细的药物共晶3g，备用；3)另称取计算量的半合成脂肪酸甘油酯置蒸发皿中，于水浴上加热熔化；4)将药物共晶分次加入熔融的基质中搅拌均匀，然后趁热注入模具，接着按上述方法操作，得到栓剂数枚；(7)膏剂的制备a油包水(O/W)型乳剂型软膏基质的制备1)油相的制备：取硬脂醇1.8g、白凡士林2.0g和液状石蜡1.3ml于蒸发皿中，置水浴上加热至70‑80℃使其溶化；2)水相的制备：取月桂醇硫酸钠0.2g、尼泊金乙酯0.02g、甘油1.0g和蒸馏水于蒸发皿或小烧杯中加热至70‑80℃；3)在搅拌下将水相成分以细流状加入油相成分中，在水浴上继续保持恒温并搅拌几分钟，然后在室温下继续搅拌至冷凝，即得油包水(O/W)型乳剂型软膏基质；b水包油(W/O)型乳剂型软膏基质的制备1)油相的制备：取单硬脂酸甘油酯6g、白凡士林2.0g、蜂蜡2g、液状石蜡10g、固体石蜡2.0g、司盘‑80 0.8g于蒸发皿，水浴加热至80℃，使其溶化；2)水相的制备：取聚山梨酯‑80 0.4g、尼泊金乙酯0.04g、蒸馏水于小烧杯，加热至80℃；3)搅拌下将水相加入油相，恒温搅拌几分钟，在室温下搅拌至冷凝，即得水包油(W/O)型乳剂型软膏基质；c烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶O/W乳剂型软膏的制备：称取烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶粉末0.5g置于研钵中，分次加入O/W乳剂型基质9.5g，研匀，即得；d烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶W/O乳剂型软膏的制备：称取烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶粉末0.5g置于研钵中，分次加入W/O乳剂型基质9.5g，研匀，即得；(8)膜剂的制备1)胶浆的制备：取聚乙烯醇PVA17‑88 6g加蒸馏水适量浸泡，待充分溶胀后，置80‑90℃水浴上加热，再加入羧甲基纤维素钠(CMC‑Na)，搅拌溶解，趁热用80目筛网过滤，加入糖精钠使其溶解；2)另取前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶1g和甘油5ml加适量蒸馏水研匀后加入上述胶浆中，搅匀，保温放置一段时间去除气泡；3)倒在涂有适量液状石蜡的玻璃板上，用刮板法制膜；4)60℃干燥后，切成2cm×1.5cm的小片，即得，每片含共晶药物5mg，药膜烫封在聚乙烯薄膜或铝箔中备用；(9)注射剂的制备取总用重量80％的注射用水，加入0.05g依地酸二钠搅拌溶解，再加入烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶25g，用0.1mol/L的氢氧化钠调节其pH值为8.50±0.01，搅拌溶解，加注射用水至1000ml，用0.22μm的微孔滤膜滤过，灌封于10ml安瓿中，最后于100℃流通蒸汽，30min灭菌，即得。