[发明专利]包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了包含烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂及其制备方法。本发明选用5‑氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用烟酰胺为药物前驱体，运用液相辅助研磨法得到了高纯度的5‑氟尿嘧啶药物共晶，并且可以达到使药物更加稳定的效果。此外，本发明还提出了包含该5‑氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂，包括片剂、缓释片剂、微球、微囊、栓剂、乳剂、膜剂及注射剂，从而能够更好的提高烟酰胺为前驱体的5‑氟尿嘧啶药物共晶的稳定性及疗效，通过不同的给药方式，为充分发挥药物的治疗作用，降低或避免不良反应提供可能。本发明提供的制剂制备方法中应用的辅料，在市场上非常容易的购得且价格便宜，因此成本很低可以显著降低患者用药负担。

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，特别涉及一种包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂及其制备方法，本发明属于药物制剂制备技术领域。

背景技术

5-氟尿嘧啶，1957年由Heidelberger合成，对增殖细胞各项均有杀伤力，是药典收藏的经典抗肿瘤药物。5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，近几十年来，5-氟尿嘧啶始终在肿瘤内科治疗中占有重要地位，临床上用于多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、皮肤癌等的治疗有效，尤对消化道癌症及其他实体瘤有良好疗效。

5-氟尿嘧啶溶解性差，在水中略溶，在乙醇中微溶，在氯仿中几乎不溶；在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解，因此将其配制成适合给药的形式是很困难的。5-氟尿嘧啶口服吸收不完全且难以预测，故临床上多为注射给药，静注后迅速分布到全身各组织。但这种给药方式也存在诸多缺点，如骨髓抑制，体内半衰期短，恶心呕吐等不良胃肠道反应。此外，临床静脉注射时间持久，给病人带来不便和痛苦。

烟酰胺，又称维生素B3(VB3)，是烟酸的生物活性形式，广泛见于多种动植物中。它也是辅助因子NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)和NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)的重要前体。它们与还原型NADH和NADPH一起，在40多种生化反应中起到辅酶的作用，也可起到抗氧化剂的作用。烟酰胺是一种水溶性物质，具有溶液稳定性和光稳定性。在pH值为6的溶液中，稳定性最佳。烟酰胺具有抗衰老、抗肿瘤、改善皮肤屏障功能等活性，被广泛应用于抗肿瘤药物开发及化妆品领域。

共晶药物的合成与制备是一种超分子的合成模式，是晶体调用自我现有的分子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构。这种新颖的药物共晶可以很大的改善药物在溶解度，分散率，稳定性和生物利用度等方面的性质。总之，药物共晶将有利于提供范围广泛的新型固相，它们具有不同于现有基于固态形式的药物分子的性质，包括熔点，溶解度，溶解速率，化学稳定性，热力学稳定性和生物利用率等方面的性质。

因此，对提供烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制剂，维持在使用环境中的足够浓度水平的改进形式存在需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有新型结构的5-氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂及其制备方法。制剂涉及包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的普通片剂、缓释片剂、微球、微囊、栓剂、乳剂、膜剂及注射剂。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明的一种包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂，其特征在于所述药物制剂包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶以及一种或多种赋形剂，所述的一种或多种赋形剂选自填充剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂以及崩解剂所组成的群组；

其中，所述的填充剂为甘露糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙或碳酸钙中的至少一种；