[发明专利]一种用于合成CDK9抑制剂的关键中间体及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及一种制备CDK9抑制剂关键中间体其合成方法及使用该中间体制备CDK9抑制剂的方法，特别是合成LY2857785的方法。该合成方法起始原料以及反应试剂廉价易得，整条合成路线反应条件温和，收率高。

主权项

一种式I所示用于合成CDK9抑制剂的中间体化合物的合成方法，其特征是包含以下步骤：步骤1：化合物II在有机溶剂中，碱性条件下，和醛或酮通过加成得到化合物III；步骤2：化合物III在有机溶剂中，酸作用下，生成化合物IV；步骤3：在惰性气体保护下，碱性条件下，Suzuki偶联反应催化剂作用下，化合物IV和联硼酸频那醇酯通过Suzuki偶联反应得到化合物V；步骤4：在惰性气体保护下，碱性条件下，Suzuki偶联反应催化剂作用下，化合物V和化合物VI通过Suzuki偶联反应得到化合物I；所述碱选自醋酸钾，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，磷酸钾，碳酸钾，氢氧化钠，氟化铯，碳酸铯，所述碱与化合物V的摩尔投料比为2～4：1，所述Suzuki偶联反应催化剂选自[1,1’‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，四(三苯基膦)钯，二(三苯基膦)二氯化钯，醋酸钯，双(二亚芐基丙酮)钯或钯/碳，所述的催化剂和化合物IV的摩尔投料比为0.01～0.05：1，所述的化合物VI和化合物V的摩尔投料比为1～3：1；所述的溶剂选自为四氢呋喃，二甲基亚砜，N,N‑二甲基甲酰胺，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯或上述溶剂的任意组合；其中，R₁为异丙烯基或异丙基；X₁为CH或N；X为卤素、氨基、或取代磺酸酯基；所述卤素为F，Br，Cl或I，所述取代磺酸酯基为甲基磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基；R₂为2‑羟基异丙基；X₂为溴。