[发明专利]他汀含氟衍生物及其用途

摘要

本发明属于药物化学领域，提供了一种3‑羟基‑3‑甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂，是一种含有3‑氟‑己内酯片段及其内酯开环后形成的3‑氟‑5‑羟基戊酸及其盐或酯的他汀含氟修饰物，其结构式如下描述这类化合物经测试具有抑制HMG‑coA还原酶活性的效果，可作为新一代的潜在HMG‑CoA还原酶抑制剂。

主权项

一种化合物，其特征在于：其化合物名称为(2S)‑((1S，3R，7S，8S)‑8‑(2‑((2R，4S)‑4‑氟‑6‑氧代四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)乙基‑3，7‑二甲基‑1，2，3，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)‑2‑甲基丁酸酯，其结构式如002所示，或者其化合物名称为(1S，3R，7S，8S)‑8–(2–((2R，4S)‑4‑氟‑6‑氧代四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)乙基)‑3，7‑二甲基‑1，2，3，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基2，2‑二甲基丁酸酯，其结构式如003所示，或者其化合物名称为(2S)‑((1S，3S，7S，8S‑3‑氟‑8‑(2–((2R，4S)‑4‑氟‑6‑氧代四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)乙基基‑7‑甲基‑1，2，3，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)‑2‑甲基丁酸酯，其结构式如004所示，或者其化合物名称为(2S)‑((1S，3S，7S，8S)‑8‑(2‑(2R，4S)‑4‑氟‑6‑氧代四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)乙基)‑3，7‑二甲基十氢萘‑1‑基)‑2‑甲基丁酸酯，其结构式如005所示，或者其化合物名称为(2S)‑((1S，7S，8S)‑8‑(2‑((2R，4S)‑4‑氟‑6‑氧代四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)乙基)‑7‑甲基八氢萘‑1‑基)‑2‑甲基丁酸酯，其结构式如007所示，或者其化合物名称为(2S)‑((1S，3R，7S，8S)‑3‑氟‑8‑(2‑((2R，4S)‑4‑氟‑6‑氧代四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)乙基)基‑7‑甲基八氢萘‑1‑基)‑2‑甲基丁酸酯，其结构式如008所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑8‑(2，2‑二甲基氧基)‑2，6‑二甲基‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)‑3‑氟‑5‑羟基庚酸钠盐，其结构式如011所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑3‑氟‑7‑((1S，2S，6S，8S)‑6‑氟‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)‑5‑羟基庚酸钠盐，其结构式如012所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑3‑氟‑5‑羟基‑7‑((1S，2S，8S)‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)庚酸半钙盐，其结构式如013所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑8‑(2，2‑二甲基氧基)‑2，6‑二甲基‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)‑3‑氟‑5‑羟基庚酸半钙盐，其结构式如015所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑3‑氟‑7‑((1S，2S，6S，8S)‑6‑氟‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)‑5‑羟基庚酸半钙盐，其结构式如016所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑3‑氟‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑6‑氟‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)十氢萘‑1‑基)基‑5‑羟基庚酸钠盐，其结构式如020所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑3‑氟‑5‑羟基‑7‑((1S，2S，8S)‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)十氢萘‑1‑基)庚酸半钙盐，其结构式如021所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑7‑((1S，2S，6S，8S)‑8‑(2，2‑二甲基丁酰氧基)‑2，6‑二甲基十氢萘‑1‑基)‑3‑氟‑5‑羟基庚酸半钙盐，其结构式如023所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑3‑氟‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑6‑氟‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)十氢萘‑1‑基)基‑5‑羟基庚酸半钙盐，其结构式如024所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑甲基‑3‑氟‑5‑羟基‑7‑((1S，2S，8S)‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)庚酸甲酯，其结构式如025所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑甲基‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑2，6‑二甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)‑3‑氟‑5‑羟基庚酸甲酯，其结构式如026所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑甲基‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑8‑(2，2‑二甲基丁酰氧基)‑2，6‑二甲基‑氧‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)‑3‑氟‑5‑羟基庚酸甲酯，其结构式如027所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑甲基‑7‑((1S，2S，6S，8S)‑2，6‑二甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)十氢萘‑1‑基)‑3‑氟基‑5‑羟基庚酸甲酯，其结构式如030所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑甲基‑3‑氟‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑6‑氟‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)十氢萘‑1‑基)‑5‑羟基庚酸甲酯，其结构式如032所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑3‑氟‑5‑(甲酰氧基)‑7‑((1S，2S，8S)‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)庚酸，其结构式如033所示，或者其化合物名称为((3S，5R)‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑2，6‑二甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)‑3‑氟‑5‑(甲酰氧基)庚酸，其结构式如034所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑8‑(2，2‑二甲基氧基)‑2，6‑二甲基‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘烷‑1‑基)‑3‑氟‑5‑(甲酰氧基)庚酸，其结构式如035所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑3‑氟‑7‑((1S，2S，6S，8S)‑6‑氟‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)‑5‑(甲酰氧基)庚酸，其结构式如036所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑5‑甲酰氧基‑3‑氟‑7‑((1S，2S，8S)‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)十氢萘‑1‑基)庚酸，其结构式如037所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑5‑甲酰氧基‑7‑((1S，2S，6S，8S)‑2，6‑二甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)十氢萘‑1‑基)‑3‑氟庚酸，其结构式如038所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑5‑甲酰氧基‑7‑(1S，2S，6S，8S)‑8‑(2，2‑二甲基丁酰氧基)‑2，6‑二甲基十氢萘‑1‑基)‑3‑氟庚酸，其结构式如039所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑5‑甲酰氧基‑3‑氟‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑6‑氟‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)十氢萘嗪‑1‑基)庚酸，其结构式如040所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑7‑((1S，2S，6R)‑8‑氯‑6‑氟‑2‑甲基十氢萘‑1‑基)‑3‑氟‑5‑羟基庚酸，其结构式如064所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑3‑氟‑7‑((1S，2S，8S)‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8α‑六氢萘‑1‑基)‑5‑(烟酰氧)庚酸，其结构式如065所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑2，6‑二甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8α‑六氢萘‑1‑基)‑3‑氟‑5‑(烟酰氧)庚酸，其结构式如066所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑8‑(2，2‑二甲基丁酰氧基)‑2，6‑二甲基‑氧‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1基)‑3‑氟‑5‑(烟酰氧)庚酸，其结构式如067所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑3‑氟‑7‑((1S，2S，6S，8S)‑6‑氟‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)‑5‑(烟酰氧)庚酸，其结构式如068所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑3‑氟‑7‑((1S，2S，8S)‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)十氢萘‑1‑基)‑5‑(烟酰氧)庚酸，其结构式如069所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑7‑((1S，2S，6S，8S)‑2，6‑二甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)十氢萘‑1‑基)‑3‑氟‑5‑(烟酰氧)庚酸，其结构式如070所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑7‑((1S，2S，6S，8S)‑2，6‑二甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)十氢萘‑1‑基)‑3‑氟‑5‑(烟酰氧)庚酸，其结构式如071所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑((3aR，6S，6aS)‑6‑(硝氧基)六氢呋喃并[3，2‑b]呋喃‑3‑基)‑3‑氟‑5‑羟基‑7‑((1S，2S，8S)‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8α‑六氢萘‑1‑基)庚酸甲酯，其结构式如073所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑((3aR，6S，6aS)‑6‑(硝氧基)六氢呋喃并[3，2‑b]呋喃‑3‑基)‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑2，16‑二甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8α‑六氢萘‑1‑基)‑3‑氟‑5‑羟基庚酸酯，其结构式如074所示，或者其化合物名称为(3S，5R)‑((3aR，6S，6aS)‑6‑(硝氧基)六氢呋喃并[3，2‑b]呋喃‑3‑基)‑7‑((1S，2S，6R，8S)‑8‑(2，2‑二甲基丁酰氧基)‑2，6‑二甲基‑氧‑1，2，6，7，8，8a‑六氢萘‑1‑基)‑3‑氟‑5‑羟基庚酸酯，其结构式如075所示，或者其化合物名称为(3S，5R‑((3aR，6S，6aS)‑6‑(硝氧基)六氢呋喃并[3，2‑b]呋喃‑3‑基)‑3‑氟‑7‑((1S，2S，6S，8S)‑6‑氟‑2‑甲基‑8‑((S)‑2‑甲基丁酰氧基)‑1，2，6，7，8，8α‑六氢吡啶‑1‑基)‑5‑羟基庚酸酯，其结构式如077所示，