[发明专利]一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法

摘要

本发明公开了一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法，首先合成2-(α-甲氧基氨)乙基噻吩,然后依次合成5-乙酰-2-(α-甲氧基氨)乙基噻吩、5-(α-甲氧基氨)乙基-2-噻吩羧酸、5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品，5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品再精制后，再依次合成5-乙酰-2-噻吩酰氯、5-乙酰-2-噻吩酰胺、5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺、5-酰胺-2-噻吩乙酰硫氰酸酯，最后合成2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩产品。本发明制备的2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩质量好，收率高。

主权项

一种2‑甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）、首先将2‑乙酰噻吩、盐酸甲氧基氨、碳酸钠、甲醇和水按1 ：0.7—0.75 ：0.5—0.6 ：0.75—0.85 ：2.35—2.4的质量比加入到反应容器中搅拌，然后调节pH至4—5，升温至回流，反应至完全，即GC跟踪，以2‑乙酰噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，加水，冷却到室温，再依次经萃取、洗涤、干燥、浓缩、减压蒸馏，收集70℃馏分，得到2‑(α‑甲氧基氨)乙基噻吩；（2）、把步骤（1）得到的2‑(α‑甲氧基氨)乙基噻吩连同醋酸酐、多聚磷酸按1 ：2.5—2.6 ：0.5—0.7的质量比投入到反应容器中，升温到100℃，反应至完全，即GC跟踪，以2‑(α‑甲氧基氨)乙基噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温并控温25℃以下，加水分解剩余的醋酸酐和多聚磷酸，然后调节PH至5.5—6.5，再依次经分液、萃取、水洗、干燥、浓缩至干，得到5‑乙酰‑2‑(α‑甲氧基氨)乙基噻吩；（3）、把步骤（2）得到的5‑乙酰‑2‑(α‑甲氧基氨)乙基噻吩和甲醇加入到反应容器中，升温到70℃，然后降温到10℃，此温度下滴加质量百分比为10％的 NaClO 溶液，滴加完毕后，升温到室温，搅拌反应至完全，即GC跟踪，以5‑乙酰‑2‑(α‑甲氧基氨)乙基噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温、加入三氯甲烷萃取未反应的5‑乙酰‑2‑(α‑甲氧基氨)乙基噻吩，水层调节PH至2‑4，过滤、洗涤、真空干燥，得到5‑(α‑甲氧基氨)乙基‑2‑噻吩羧酸；上述的5‑乙酰‑2‑(α‑甲氧基氨)乙基噻吩、甲醇和10％的 NaClO 溶液的质量比为1 ：3—3.1 ：9.5—10；（4）、将步骤（3）制备的5‑(α‑甲氧基氨)乙基‑2‑噻吩羧酸连同水、浓盐酸按1 ：4.8‑4.9 ：12.2‑12.4的质量比加入到反应容器中，在55‑60℃下反应6—10小时，反应结束后，反应液降温到室温，依次经过滤、水洗、干燥，得到5‑乙酰‑2‑噻吩羧酸粗品;（5）、首先将水和碳酸氢钠加入到反应容器中搅拌，使碳酸氢钠完全溶解，然后将步骤（4）制备的5‑乙酰‑2‑噻吩羧酸粗品加入到反应容器中使其完全溶解，最后加入活性炭，再将混合液依次过滤、调节PH值至1—2、重结晶、过滤、干燥得精制5‑乙酰‑2‑噻吩羧酸；上述的5‑乙酰‑2‑噻吩羧酸粗品和碳酸氢钠的质量比为1 ：0.5—0.6；（6）、首先将步骤（5）制备的精制5‑乙酰‑2‑噻吩羧酸连同甲苯加入到反应容器中搅拌得悬浊液，然后滴加氯化亚砜，升温回流至固体完全溶解，再继续回流反应1h，然后浓缩出甲苯，最后浓缩液冷却到20℃后再转移至50—60℃的溶解室，得到5‑乙酰‑2‑噻吩酰氯溶液；上述的精制5‑乙酰‑2‑噻吩羧酸、甲苯和氯化亚砜的质量比为1 ：8.5‑9 ：0.9—1；（7）、首先将质量百分比为28%氨水加入到反应容器中，降温到‑5—‑10℃，控温0℃以下，滴加5‑乙酰‑2‑噻吩酰氯溶液，滴加过程中析出微褐色结晶，滴加时间约7—8h，滴加结束后，升温到10℃，控温10—13℃搅拌反应2小时，反应结束后，1小时内滴加质量百分比为35％盐酸，滴加结束搅拌反应30min以上、离心，将离心品加水搅拌，离心、干燥，得5‑乙酰‑2‑噻吩酰胺；上述的5‑乙酰‑2‑噻吩酰氯溶液、28%氨水和35％盐酸的质量比为1 ：2.45—2.5 ：1.5‑1.55；（8）、将5‑乙酰‑2‑噻吩酰胺连同冰醋酸加入到反应容器中搅拌得悬浊液，然后升温至95℃，使固体完全溶解，再降温至80℃，控温80—83℃，滴加溴，滴加结束后控温80—83℃反应2小时，反应结束后加水降温至32‑38℃、过滤，滤饼洗涤、过滤、干燥得5‑溴代乙酰‑2‑噻吩酰胺；上述的5‑乙酰‑2‑噻吩酰胺、冰醋酸和溴的质量比为1 ：16.5—17 ：0.9‑1.1；（9）、将5‑溴代乙酰‑2‑噻吩酰胺和二甲基甲酰胺加入到反应容器中搅拌得悬浮液，然后冷却到5℃以下，控温5℃以下，添加硫氰化钾，在5℃以下反应2小时，然后自然升温到室温，反应过夜，最后控温10℃以下，滴加水搅拌析晶，再依次经过滤、水洗、干燥得5‑酰胺‑2‑噻吩乙酰硫氰酸酯；上述的5‑溴代乙酰‑2‑噻吩酰胺、硫氰化钾的质量比为1 ：0.55—0.6；（10）、将去离子水加入到反应容器中，控温5℃以下，用硫化氢气体鼓泡，制备饱和硫化氢气体水溶液，并一直通硫化氢气体，然后控温5℃以下，加入5‑酰胺‑2‑噻吩乙酰硫氰酸酯搅拌成悬浊液，再加入质量百分比为70％硫氢化钠，搅拌溶解，溶解完毕后，自然升温到室温，搅拌1‑3晚，使其熟成，然后再升温至45±2℃，搅拌反应5h，再升温至65±2℃，搅拌反应4h，反应结束后，鼓氮气，防止氧化，再冷却至室温，加入浓盐酸调节PH至2，有晶体析出，再加入浓氨水，在20—30℃下反应30分钟，反应结束后，过滤、洗涤，在滤液中滴加浓盐酸，有晶体析出，pH＝7.6、控温18—20℃反应30min后，过滤晶体、洗涤，得2‑甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩粗品；上述的5‑酰胺‑2‑噻吩乙酰硫氰酸酯、70％硫氢化钠、浓氨水的质量比为1 ：0.3—0.4 ：0.025‑0.03；（11）、首先将二甲基甲酰胺加入到反应容器中，控温25—30℃，加入2‑甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩粗品，搅拌溶解，滴加去离子水，有晶体析出，滴加完毕，降温至10℃，过滤、洗涤、干燥得2‑甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩精品；上述的甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩粗品二甲基甲酰胺的质量比为1 ：4—5。