[发明专利]一种马来酸依那普利的制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种马来酸依那普利的制备方法，该方法使用苄醇作为起始物料，经过一系列反应得到了产物马来酸依那普利。避免了使用高毒的氯甲酸酯，同时用双(三氯甲基)碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气进行酰氯化，最后与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物，降低了生产成本，提高了收率，适用于工业化生产。

主权项

一种马来酸依那普利的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)反应瓶中加入苄醇、L‑丙氨酸、对甲苯磺酸和溶剂，缓慢加热至回流，反应完毕，减压蒸馏，冷却至室温，加入乙酸乙酯，冷却至0℃，结晶、抽滤、洗涤，干燥得化合物2；2)将化合物2溶解在一定溶剂中，搅拌下加入1‑苯甲酰基丙酸乙酯，40℃下滴加三乙胺，滴毕，保温反应1小时，慢慢降温至0℃，结晶、抽滤、洗涤，干燥得白色针絮状结晶化合物3；3)高压釜中加入化合物3、浓硫酸、乙酸及10％Pd/C，H2压力0.8MPa，室温反应，冷却，过滤，滤液中加入乙酸钠，中和反应1h，蒸馏回收乙酸，直至成粘糊状，加入水，搅30min，萃取，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂，50％的乙醇重结晶，得化合物4；4)将化合物4溶于THF中，不断搅拌下滴加双(三氯甲基)碳酸的四氢呋喃溶液，室温搅拌1h，加热至50℃反应，减压蒸馏除去THF，剩余物中加入丙酮备用；5)水、NaOH、Na2CO3、L‑脯氨酸混合，搅拌溶解，冷至0℃，滴加上述丙酮溶液，滴毕反应1h，盐酸调节pH为酸性，加入乙酸乙酯，搅拌、静止、分层有机相无水MgSO4干燥，减压蒸馏，产品用顺丁烯二酸和乙酸乙酯在0℃结晶，过滤、干燥得白色晶体马来酸依那普利。