[发明专利]氟化环氧酮系化合物及其作为蛋白酶体抑制剂的用途

摘要

本申请涉及新颖的氟化环氧酮系化合物、包含这些化合物的组合物以及它们的用途特别是用于治疗由蛋白酶体抑制介导的疾病、病症或病况的用途。特别地，本申请包括式I的化合物及其组合物和用途：

主权项

式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中：R¹选自C_1‑10烷基、C_2‑10烯基、C_2‑10炔基、C_1‑10卤代烷基、C_1‑10氰基烷基、C_1‑10烷氧基、C_2‑10烯氧基、C_2‑10炔氧基、C_3‑10环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C_1‑6亚烷基‑O‑C_1‑6烷基、C_1‑6亚烷基‑O‑C_1‑6卤代烷基、C_2‑6亚烯基‑O‑C_1‑6卤代烷基、C_2‑6亚炔基‑O‑C_1‑6卤代烷基、C_1‑6亚烷基‑C_3‑8环烷基、C_1‑6亚烷基‑杂环烷基、C_1‑6亚烷基‑芳基、C_1‑6亚烷基‑杂芳基、C(O)R⁷、OC(O)R⁷、C(O)OR⁷、C_1‑6亚烷基‑O‑R⁷、C_1‑6亚烷基‑C(O)R⁷、C_1‑6亚烷基‑O‑C(O)R⁷、C_1‑6亚烷基‑C(O)OR⁷、C_1‑6亚烷基‑O‑C(O)OR⁷、C_1‑6亚烷基‑NR⁷R⁸、C_1‑6亚烷基‑C(O)NR⁷R⁸、C_1‑6亚烷基‑NR⁷C(O)R⁸、C_1‑6亚烷基‑NR⁷C(O)NR⁷R⁸、C_1‑6亚烷基‑S‑R⁷、C_1‑6亚烷基‑S(O)R⁷、C_1‑6亚烷基‑SO₂R⁷、C_1‑6亚烷基‑SO₂NR⁷R⁸、C_1‑6亚烷基‑NR⁷SO₂R⁸、C_1‑6亚烷基‑NR⁷SO₂NR⁷R⁸、C(O)NR⁷R⁸以及C_1‑6亚烷基‑NR⁷C(O)OR⁸，其中任何环状基团任选地被C_1‑4烷基取代和/或任选地与另一环状基团稠合；X不存在或选自O、NH、NC_1‑6烷基、S、S(O)、SO₂、C(O)、C_1‑6亚烷基、C_2‑6亚烯基、C_2‑6亚炔基、C_1‑6卤代亚烷基、C_3‑8亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基，或者X是O、NH、NC_1‑6烷基、S、S(O)、SO₂、C_1‑6亚烷基、C_2‑6亚烯基、C_2‑6亚炔基、C_1‑6卤代亚烷基、C_3‑8亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基中的两个或三个以线性方式连接在一起的组合，条件是O、NH、NC_1‑6烷基、S、S(O)和SO₂中的两个或三个彼此不直接连接；R²、R³和R⁴各自独立地选自C_1‑10烷基、C_2‑10烯基、C_2‑10炔基、C_1‑10卤代烷基、C_1‑10氰基烷基、C_1‑10烷氧基、C_2‑10烯氧基、C_2‑10炔氧基、C_3‑10环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C_1‑6亚烷基‑O‑C_1‑6烷基、C_1‑6亚烷基‑O‑C_1‑6卤代烷基、C_2‑6亚烯基‑O‑C_1‑6卤代烷基、C_2‑6亚炔基‑O‑C_1‑6卤代烷基、C_1‑6亚烷基‑C_3‑8环烷基、C_1‑6亚烷基‑杂环烷基、C_1‑6亚烷基‑芳基、C_1‑6亚烷基‑杂芳基、C(O)R⁷、OC(O)R⁷、C(O)OR⁷、C_1‑6亚烷基‑O‑R⁷、C_1‑6亚烷基‑C(O)R⁷、C_1‑6亚烷基‑O‑C(O)R⁷、C_1‑6亚烷基‑C(O)OR⁷、C_1‑6亚烷基‑O‑C(O)OR⁷、C_1‑6亚烷基‑NR⁷R⁸、C_1‑6亚烷基‑C(O)NR⁷R⁸、C_1‑6亚烷基‑NR⁷C(O)R⁸、C_1‑6亚烷基‑NR⁷C(O)NR⁷R⁸、C_1‑6亚烷基‑S‑R⁷、C_1‑6亚烷基‑S(O)R⁷、C_1‑6亚烷基‑SO₂R⁷、C_1‑6亚烷基‑SO₂NR⁷R⁸、C_1‑6亚烷基‑NR⁷SO₂R⁸、C_1‑6亚烷基‑NR⁷SO₂NR⁷R⁸、C(O)NR⁷R⁸以及C_1‑6亚烷基‑NR⁷C(O)OR⁸，其中任何环状基团任选地与另一个5‑至7‑元环状基团稠合，其中R²、R³和R⁴中的至少一个是C_1‑6‑亚烷基‑O‑C_1‑6卤代烷基，并且其中R²、R³和R⁴任选地被一个或多个独立选择的R⁶基团取代；R⁵选自H、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑8环烷基、C_1‑6亚烷基‑C_3‑8环烷基、芳基、杂芳基以及杂环烷基；R⁶选自C_1‑6烷基、OH、卤素、O‑(C_2‑3亚烷基)‑O、C_1‑6烷氧基、芳氧基、‑NH‑C_1‑6烷基、‑N(C_1‑6烷基)₂、C_1‑6亚烷基‑N(C_1‑6烷基)₂、C_1‑6亚烷基‑NH‑C_1‑6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基；和R⁷和R⁸各自独立地选自H、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑10环烷基、C_1‑6亚烷基‑C_3‑10环烷基、杂环烷基、芳基、C_1‑6亚烷基‑芳基、C_1‑6亚烷基‑杂环烷基、杂芳基以及C_1‑6亚烷基‑杂芳基，其中任何环状基团任选地与另一环状基团稠合。