[发明专利]HCV NS3蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及包含螺环部分的丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂、这些化合物的用途、和这些化合物的合成。

主权项

式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中A选自C1‑C8烷基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基、C1‑C8内部取代的烷基、C2‑C8内部取代的烯基、C2‑C8内部取代的炔基、C3‑C8环烷基、C3‑C8内部取代的环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基和7‑、8‑、9‑和10‑元双环基团，其中所述A的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1‑C8内部取代的烷基、C2‑C8内部取代的烯基、C2‑C8内部取代的炔基、C3‑C8内部取代的环烷基、芳基和双环基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，各A的芳基独立选自5‑和6‑元芳环和7‑、8‑、9‑和10‑元双环芳环，所述A被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；各RA独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3‑C8环烷基、卤代(C1‑C6烷氧基)、‑O(C1‑C6烷基)、SH、S(C1‑C6烷基)、NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑NH(C3‑C8环烷基)、‑C(O)(C1‑C6烷基)、‑CONH2、‑SO2NH2、NO2、CN、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCHF2、‑OCF3、‑OCH2F、‑(C1‑C5烷基)‑O‑(C1‑C5烷基)、‑SO2(C1‑C6烷基)、‑S(O)(C1‑C6烷基)、‑(C1‑C6烷基)S(O)(C1‑C6烷基)、‑S(O)2(C1‑C6烷基)、‑(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑(C1‑C6烷基)N(C1‑C6烷基)SO2(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)SO2(C1‑C6烷基)、‑SO2N(C1‑C6烷基)2、‑(C1‑C6烷基)SO2N(C1‑C6烷基)2、‑NHCOO(C1‑C6烷基)、‑NHCO(C1‑C6烷基)、‑NHCONH(C1‑C6烷基)、‑CO2(C1‑C6烷基)、‑C(O)N(C1‑C6烷基)2、‑(C0‑C5烷基)‑(C3‑C8环烷基)、‑(C0‑C5烷基)‑O‑(C0‑C5烷基)‑(C3‑C8环烷基)、‑(C0‑C5烷基)‑S‑(C0‑C5烷基)‑(C3‑C8环烷基)、‑(C0‑C5烷基)‑S(O)2‑(C0‑C5烷基)‑(C3‑C8环烷基)、‑OC(O)NH‑芳基、C1‑C6内部取代的烷基、C1‑C6内部取代的卤代烷基、C1‑C6内部取代的烷基(NH2)、C3‑C8内部取代的环烷基、卤代(C1‑C6内部取代的烷氧基)、‑O(C1‑C6内部取代的烷基)、S(C1‑C6内部取代的烷基)、‑NH(C1‑C6内部取代的烷基)、‑N(C1‑C6内部取代的烷基)2、‑C(O)(C1‑C6内部取代的烷基)、‑SO2(C1‑C6内部取代的烷基)、‑S(O)(C1‑C6内部取代的烷基)、‑(C1‑C6内部取代的烷基)S(O)(C1‑C6内部取代的烷基)、‑S(O)2(C1‑C6内部取代的烷基)、‑(C1‑C6内部取代的烷基)S(O)2(C1‑C6内部取代的烷基)、‑(C1‑C6内部取代的烷基)N(C1‑C6内部取代的烷基)SO2(C1‑C6内部取代的烷基)、‑N(C1‑C6内部取代的烷基)SO2(C1‑C6内部取代的烷基)、‑SO2N(C1‑C6内部取代的烷基)2、‑(C1‑C6内部取代的烷基)SO2N(C1‑C6内部取代的烷基)2、‑NHCOO(C1‑C6内部取代的烷基)、‑NHCO(C1‑C6内部取代的烷基)、‑NHCONH(C1‑C6内部取代的烷基)、‑CO2(C1‑C6内部取代的烷基)、‑C(O)N(C1‑C6内部取代的烷基)2、‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑O‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑S‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、和‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑S(O)2‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)，其中各RA的芳基独立选自5‑和6‑元芳环和7‑、8‑、9‑和10‑元双环芳环，所述RA的C1‑C6内部取代的烷基、C1‑C6内部取代的卤代烷基、C1‑C6内部取代的烷基(NH2)、C3‑C8内部取代的环烷基、卤代(C1‑C6内部取代的烷氧基)、‑O(C1‑C6内部取代的烷基)、S(C1‑C6内部取代的烷基)、‑NH(C1‑C6内部取代的烷基)、‑N(C1‑C6内部取代的烷基)2、‑C(O)(C1‑C6内部取代的烷基)、‑SO2(C1‑C6内部取代的烷基)、‑S(O)(C1‑C6内部取代的烷基)、‑(C1‑C6内部取代的烷基)S(O)(C1‑C6内部取代的烷基)、‑S(O)2(C1‑C6内部取代的烷基)、‑(C1‑C6内部取代的烷基)S(O)2(C1‑C6内部取代的烷基)、‑(C1‑C6内部取代的烷基)N(C1‑C6内部取代的烷基)SO2(C1‑C6内部取代的烷基)、‑N(C1‑C6内部取代的烷基)SO2(C1‑C6内部取代的烷基)、‑SO2N(C1‑C6内部取代的烷基)2、‑(C1‑C6内部取代的烷基)SO2N(C1‑C6内部取代的烷基)2、‑NHCOO(C1‑C6内部取代的烷基)、‑NHCO(C1‑C6内部取代的烷基)、‑NHCONH(C1‑C6内部取代的烷基)、‑CO2(C1‑C6内部取代的烷基)、‑C(O)N(C1‑C6内部取代的烷基)2、‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑O‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑S‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、和‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑S(O)2‑(C0‑C5内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，所述内部取代的环烷基任选被1或2个F取代，两个RA可以与它们结合的原子一起形成具有3至15个环原子的环；RA和R2可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；RA和R1或R4可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；J选自直接键、C1‑C8亚烷基、其中所述C1‑C8亚烷基被0、1、2或3个取代基RJ所取代；RJ选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6内部取代的烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C3‑C6环烷基、C3‑C6内部取代的环烷基和芳基，其中所述RJ的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1‑C6内部取代的烷基、C3‑C6内部取代的环烷基和芳基包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，各RJ的芳基独立选自5‑和6‑元芳环，所述RJ被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；L选自(CH2)0‑4、N(RL)、和O；各RL独立选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基(NH2)、芳基、C3‑C8环烷基、卤代(C1‑C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1‑C6烷基(芳基)基团、C1‑C6内部取代的烷基、C1‑C6内部取代的卤代烷基、C1‑C6内部取代的烷氧基、C1‑C6内部取代的烷基(NH2)、芳基、C3‑C8内部取代的环烷基、卤代(C1‑C6内部取代的烷氧基)、和C1‑C6内部取代的烷基(芳基)，其中所述RL的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1‑C6内部取代的烷基、C1‑C6内部取代的卤代烷基、C1‑C6内部取代的烷氧基、C1‑C6内部取代的烷基(NH2)、芳基、C3‑C8内部取代的环烷基、卤代(C1‑C6内部取代的烷氧基)、和C1‑C6内部取代的烷基(芳基)基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，各RL的芳基独立选自5‑和6‑元芳环，所述RL被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；G选自其中RG选自H、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C3‑C6环烷基(C1‑C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、芳基(C1‑C4)烷基、C1‑C6内部取代的烷基、C3‑C6内部取代的环烷基、内部取代的C3‑C6环烷基(C1‑C5)烷基、和内部取代的芳基(C1‑C4)烷基基团，其中所述RG的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1‑C6内部取代的烷基、C3‑C6内部取代的环烷基、内部取代的C3‑C6环烷基(C1‑C5)烷基、芳基、和内部取代的芳基(C1‑C4)烷基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，各RG的芳基独立选自5‑和6‑元芳环，所述RG被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，各RG1独立选自H、C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和苄基，其中各RG1独立地被0至4个取代基RA所取代，选自：1)芳基环，其中该芳基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至O和T，2)C3‑C8环烷基环，其中该C3‑C8环烷基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，和3)杂环，其中该杂环系统在两个独立选择的环原子的位置上连接至Q和T，所述环原子是两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，和该杂环系统选自：a)5‑或6‑元的具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，b)8‑、9‑或10‑元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，和c)11‑至15‑元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的三环，其中被1个取代基R1和被0、1、2、3、4或5个独立选择的取代基R4取代；R1选自H、卤素原子、‑OH、C1‑C9烷基、C1‑C9烷氧基、C1‑C9烷基‑C1‑C9烷氧基、‑CN、‑C(O)OH、‑C(O)CH3、‑SRA、‑SO2(C1‑C9烷基)、C3‑C8环烷基、C1‑C9烷基‑C3‑C8环烷基、C3‑C8环烷氧基、C1‑C9烷基‑C3‑C8环烷氧基、C1‑C9卤代烷基、‑(C0‑C3烷基)‑O‑(C0‑C3烷基)‑(C3‑C8环烷基)、‑(C0‑C3烷基)‑S‑(C0‑C3烷基)‑(C3‑C8环烷基)、‑(C0‑C3烷基)‑S(O)2‑(C0‑C3烷基)‑(C3‑C8环烷基)、‑N(RA)2、C1‑C9烷基‑N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1‑C9内部取代的烷基、C1‑C9内部取代的烷氧基、C1‑C9内部取代的烷基‑C1‑C9内部取代的烷氧基、‑SO2(C1‑C9内部取代的烷基)、C3‑C8内部取代的环烷基、C1‑C9内部取代的烷基‑C3‑C8内部取代的环烷基、C3‑C8内部取代的环烷氧基、C1‑C9烷基‑C3‑C8内部取代的环烷氧基、C1‑C9内部取代的卤代烷基、‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑O‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、‑O‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C9内部取代的环烷基)、‑O‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑O‑(C3‑C9内部取代的环烷基)、‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑S‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑S(O)2‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、C1‑C9内部取代的烷基‑N(RA)2、芳基、萘基、‑O‑芳基、‑O‑C1‑C9烷基‑芳基、‑O‑C1‑C9烷基‑O‑芳基、和‑O‑萘基基团；其中：所述R1的C1‑C9内部取代的烷基、C1‑C9内部取代的烷氧基、C1‑C9内部取代的烷基‑C1‑C9内部取代的烷氧基、‑SO2(C1‑C9内部取代的烷基)、C3‑C8内部取代的环烷基、C1‑C9内部取代的烷基‑C3‑C8内部取代的环烷基、C3‑C8内部取代的环烷氧基、C1‑C9烷基‑C3‑C8内部取代的环烷氧基、C1‑C9内部取代的卤代烷基、‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑O‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑S‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑S(O)2‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、C1‑C9内部取代的烷基‑N(RA)2、芳基、萘基、‑O‑芳基和‑O‑萘基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，各R1的芳基独立选自5‑和6‑元芳环，所述R1基团被0至4个取代基RA所取代；R2选自C1‑C9烷基、C2‑C9烯基、C2‑C9炔基、C3‑C8环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1‑C9内部取代的烷基、C2‑C9内部取代的烯基、C2‑C9内部取代的炔基、C3‑C8内部取代的环烷基和芳基基团，其中所述R2的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、C1‑C9内部取代的烷基、C2‑C9内部取代的烯基、C2‑C9内部取代的炔基、C3‑C8内部取代的环烷基和芳基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，且通过选自C和N的原子连接，所述R2的芳基独立选自5‑和6‑元芳环，所述R2被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，R3选自‑CH2CH3、‑CH＝CH2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、‑CH2CH2‑(与R2键合)、‑CH＝CH‑(与R2键合)和与R2的直接键，其中当R3选自‑CH2CH2‑(与R2键合)、‑CH＝CH‑(与R2键合)和与R2的直接键时，R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键；T选自‑(CH2)q‑、‑(CH2)q‑O‑(CH2)q1‑、‑(CH2)q‑N(RA)‑(CH2)q1‑、‑(CH2)q‑S‑(CH2)q1‑、‑(CH2)q‑C(O)‑(CH2)q1‑、‑(CH2)q‑S(O)‑(CH2)q1‑、和‑(CH2)q‑S(O)2‑(CH2)q1‑、其中q和q1各自独立地选自0、1或2，和各T被0、1或2个选自RA的基团所取代；Q选自‑(CRA2)p‑、‑(CRA2)p‑CRA＝CRA‑(CRA2)p1、‑(CRA2)p‑O‑(CRA2)p1‑、‑(CRA2)p‑N(RA)‑(CRA2)p1‑、‑(CRA2)p‑S‑(CRA2)p1‑、‑(CRA2)p‑S(O)‑(CRA2)p1‑、和‑(CRA2)p‑S(O)2‑(CRA2)p1‑，其中p和p1独立选自0、1、2、3或4；各R4独立选自H、卤素原子、‑ORA、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、‑CN、‑SRA、‑CO2RA、‑C(O)N(RA)2、‑OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、‑(C0‑C3烷基)‑O‑(C0‑C3烷基)‑(C3‑C8环烷基)、‑(C0‑C3烷基)‑S‑(C0‑C3烷基)‑(C3‑C8环烷基)、‑(C0‑C3烷基)‑S(O)2‑(C0‑C3烷基)‑(C3‑C8环烷基)、‑SO(RA)、‑SO2(RA)、C3‑C8环烷基、C1‑C6内部取代的烷基、C1‑C6内部取代的烷氧基、‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑O‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑S‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑S(O)2‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、C3‑C8内部取代的环烷基和芳基，其中所述R4的C1‑C6内部取代的烷基、C1‑C6内部取代的烷氧基、‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑O‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑S‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑S(O)2‑(C0‑C3内部取代的烷基)‑(C3‑C8内部取代的环烷基)、C3‑C8内部取代的环烷基和芳基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，各R4的芳基独立选自5‑和6‑元芳环，所述R4的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C8环烷基和芳基基团被0至4个取代基RA所取代；两个R4可以与它们键合的原子一起形成环；和m为0、1、2或3。