[发明专利]用作APJ受体调节剂的苯并咪唑-羧酸酰胺衍生物

摘要

本发明涉及式I的苯并咪唑-羧酸酰胺化合物，其中R′、R″、R″′、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和Z如下文所示定义。式I化合物为APJ受体调节剂，并且用于与例如血压升高相关的疾病。本发明还涉及式I化合物的用途，具体而言是作为药物的活性成分和包含它们的药物组合物的用途。

主权项

呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐或其任何生理学上可接受的溶剂化物：其中R′、R″、R″′彼此独立地为H、卤素、CF₃、OCF₃、O‑(C₁‑C₃)‑烷基；R¹为a)(C₄‑C₇)‑烷基；b)(C₅‑C₇)‑环烷基，其为未取代的或者被(C₁‑C₂)‑烷基或CF₃单取代的；c)亚甲基‑环己基；d)苯基，其为未取代的或者被甲基或Cl单取代的；R²为a)含1个或2个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基为未取代的或者被Cl或(C₁‑C₄)‑烷基单取代的；b)苯基；c)(C₅‑C₆)‑环烷基；或d)四氢呋喃基；R³为H或(C₁‑C₂)‑烷基；且R⁴为a)(C₃‑C₅)‑烷基，其可任选地被1‑3个F或S‑(C₁‑C₄)‑烷基取代，b)(C₀‑C₁)‑亚烷基‑(C₃‑C₇)‑环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；c)(C₀‑C₂)‑亚烷基‑苯基，其中所述苯基为未取代的或者被F、Cl、(C₁‑C₄)‑烷基或CF₃单取代或二取代的；或者d)噻吩基；或者R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基环，其为未取代的或者被(C₁‑C₄)‑烷基单取代的；R⁵为H、(C₁‑C₄)‑烷基或OH；R⁶为H或(C₁‑C₄)‑烷基；n为0、1或2；且Z为CO₂‑R⁷、OR⁸、C(O)NR⁹R¹⁰、S(O)₂NR¹¹R¹²、其中v为0或2；R⁷为H或(C₁‑C₄)‑烷基；R⁸为H或(C₁‑C₄)‑烷基；R⁹为H、(C₁‑C₄)‑烷基或亚乙基‑O‑(C₁‑C₄)‑烷基；且R¹⁰为a)H；b)(C₁‑C₆)‑烷基，其为未取代的或者被CF₃单取代的；c)(C₁‑C₂)‑烷基，其被CN或CO₂R¹⁹取代其中R¹⁹为H或(C₁‑C₆)‑烷基；d)(C₂‑C₄)‑烷基，其被选自下组的取代基单取代：S‑甲基、SO₂NR²⁰R²¹、O‑R²²和NR²³R²⁴；其中R²⁰为H；R²¹为H；R²²为H、(C₁‑C₃)‑烷基，亚甲基‑环丙基、亚甲基‑苯基或亚甲基‑2‑四氢呋喃；R²³为H或(C₁‑C₂)‑烷基；R²⁴为(C₁‑C₂)‑烷基或SO₂‑甲基；e)(C₃‑C₅)‑环烷基，其为未取代的或者被苯基单取代的；f)(C₀‑C₂)‑亚烷基‑杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元或六元的且在不相邻位置含有1或2个O原子，并且其中所述杂环烷基为未取代的或者偕位二取代有螺环戊基环或螺环己基环；g)(C₂‑C₅)‑亚烷基‑杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元、六元或七元环，其含有至少一个N原子，并且其经由所述N原子连接，并且其可在与N原子不相邻的位置另外地含有一个选自O、S(O)_x或NR²⁵的杂原子，环通过所述N原子与亚烷基连接，并且其中在所述环烷基中的任一碳原子为未取代的或者被1或2个选自(C₁‑C₃)烷基或亚甲基‑苯基取代；其中x为2；R²⁵为H、(C₁‑C₂)烷基、亚甲基‑苯基或苯基，其为未取代的或者被1或2个选自F、Cl和O‑(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代；h)(C₀‑C₃)‑亚烷基‑杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元或六元环，其含有至少一个N原子，并且其不经由所述N原子连接，并且其可在与N原子不相邻的位置另外含有一个O原子，并且其中所述N原子为未取代的或者被选自下组的取代基取代：i)(C₁‑C₄)‑烷基，其为未取代的或者被O(C₁‑C₄)‑烷基单取代的；ii)亚甲基‑环己基；iii)(C₀‑C₂)‑亚烷基‑苯基，其中苯基为未取代的或者被1或2个选自F和O(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代；iv)(C₀‑C₁)‑亚烷基‑吡啶基；v)嘧啶基；i)8‑甲基‑8‑氮杂‑二环[3.2.1]辛‑3‑基；j)9‑甲基‑9‑氮杂‑二环[3.3.1]壬‑3‑基；k)亚甲基‑4‑(八氢‑喹嗪基)；l)(C₀‑C₂)‑亚烷基‑苯基，其中苯基为未取代的或者被选自F、O(C₁‑C₄)‑烷基、N((C₁‑C₄)‑烷基)₂、4‑吗啉基和亚甲基‑(4‑甲基‑哌啶)‑1‑基的取代基单取代的或者在相邻位置被基团‑O(CH₂)O‑二取代的；m)(C₁‑C₂)‑亚烷基‑杂芳基，其中所述杂芳基环为含有1、2、3或4个选自O、S或N的杂原子的五元或六元环；并且其中所述杂芳基环为未取代的或者被氧代(＝O)单取代的；或者R⁹和R¹⁰与携带它们的N原子一起为a)仅含有N原子的四元、五元或六元杂环烷基环，R⁹和R¹⁰与其相连所述杂环烷基环为未取代的或者被选自以下的取代基单取代的：i)(C₀‑C₁)‑亚烷基‑OR²⁶，其中R²⁶为H、(C₁‑C₃)烷基或亚甲基‑苯基；ii)CO₂R²⁷，其中R²⁷为H或(C₁‑C₆)‑烷基；ii)NR²⁸R²⁹，其中R²⁸为(C₁‑C₂)‑烷基且R²⁹为(C₁‑C₂)‑烷基、亚甲基‑苯基或亚乙基‑N((C₁‑C₄)‑烷基)₂；iii)1‑哌啶基，其为未取代的或者被甲基单取代的；iv)1‑哌嗪基，其为未取代的或者被甲基单取代的；v)4‑吗啉基；vi)1‑氮杂环庚烷基；vii)2‑(2,3‑二氢‑1H‑异吲哚基)；b)六元或七元杂环烷基环，其含有连接R⁹和R¹⁰的N原子并且在与连接R⁹和R¹⁰的N原子不相邻的位置含有一个另外的选自O、S或NR³⁰的杂原子，其中所述杂环烷基环上的碳原子为未取代的或者被甲基单取代或二取代的并且其中R³⁰为i)H；ii)(C₁‑C₄)‑烷基；iii)(C₅‑C₆)‑环烷基；iv)苯基，其为未取代的或者被F、CF₃或O‑(C₁‑C₄)‑烷基单取代的；v)亚甲基‑苯基，其为未取代的或者被F或Cl单取代或二取代的或者在相邻位置上被基团‑O(CH₂)O‑二取代；vi)吡啶基；c)2,5‑二氮杂‑二环[2.2.1]庚基环，其为未取代的或者在5位的第二个N原子上被选自(C₁‑C₄)‑烷基、亚甲基‑环戊基、苯基的取代基取代，所述取代基为未取代的或者被F、亚甲基‑苯基单取代的，其中苯基为未取代的或者被O‑(C₁‑C₄)‑烷基或CF₃单取代的；R¹¹为H；R¹²为(C₁‑C₄)‑烷基；R¹³为H；R¹⁴为CF₃或亚甲基‑O‑(C₁‑C₄)‑烷基；R¹⁵为环丙基或苯基；R¹⁶为H或(C₁‑C₄)‑烷基；R¹⁷为H或(C₁‑C₄)‑烷基；且R¹⁸为(C₁‑C₄)‑烷基。