[发明专利]一种药物中间体的合成方法

摘要

本发明涉及化学合成领域，特别是涉及一种药物中间体的合成方法。针对目前合成路线在工业化生产中，原料成本投入大，工业化流程复杂，产品生产成本较高的问题，提供一种全新的2‑((4R,6S)‑6‑甲醛基‑2,2‑二甲基‑1,3二氧六环‑4‑基）‑乙酸甲酯的制备方法，以6‑氯‑5‑羟基‑3‑羰基‑己酸甲酯为起始原料，合成2‑((4R,6S)‑6‑甲醛基‑2,2‑二甲基‑1,3二氧六环‑4‑基）‑乙酸甲酯，不仅生产成本低，而且生产流程简单，易于工业化生产。

主权项

一种药物中间体的合成方法，其特征是，合成步骤如下：（1）干燥三口瓶中加入252mlTHF，45.2gD‑2‑Me，124ml甲醇，氮气保护，降至‑80度，滴加二乙基甲氧基硼烷的THF溶液，10min滴完，‑75度反应20min，一次性加入14.4gKBH4，控温‑75~‑80度，反应4h点板检测，室温过夜反应10h，滴加冰醋酸调节pH=6，减压脱溶，得到79.5gD‑3‑Me，（2）将步骤（1）中获得的D‑3‑Me，2,2－二甲氧基丙烷110g，3.2g对甲苯磺酸混合，室温搅拌，24h后点板反应结束，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得到油状物59.1g，（3）将油状物59.1g投入反应瓶中，并加入70.1g醋酸钠，18g四丁基氯化铵，搅拌升温至120度，反应22h点板反应原料变化很小，降温冷却至室温，加100ml水，300ml正己烷搅拌，静置分液，水层用60ml*2的正己烷萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，蒸除90%正己烷，加入4ml乙酸乙酯，‑20℃得到白色固体44g，（4）将44gD‑5‑Me加入400ml甲醇溶清，得到黄色澄清体系，加入15g碳酸钾，室温搅拌，2h点板监控反应结束，过滤，得淡黄色澄清母液，pH=9，0.5N冰醋酸调pH=8左右，加入250ml冰水，测pH=10左右，30度减压浓缩，用250ml*4的EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥脱溶得36g淡黄色油状物，即D‑6‑Me，（5）在三口瓶中加入360ml二氯甲烷，15g草酰氯，冷却至‑78℃，滴加22.2g二甲亚砜，再滴加步骤（4）中获得的D‑6‑Me与120ml二氯甲烷组成的溶液，监控至原料消失，加入120ml三乙胺，升温至‑30℃，将反应液倾倒入600ml的水中，分液，水层用500ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤至中性，加入无水硫酸钠干燥，浓缩去除二氯甲烷，得到30g目标产物D‑7‑Me，反应总产率为60%;其中D‑2‑Me表示：（S）‑6‑氯‑5‑羟基‑3‑氧代己酸甲酯；D‑3‑Me表示：甲基（3R，5S）‑6‑氯‑3,5‑二羟基己酸酯；D‑4‑Me表示：甲基2 ‑ （（4R，6S）‑6‑（氯甲基）‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑4‑基）乙酸甲酯；D‑5‑Me表示：2 ‑ （（4R，6S）‑6‑（乙酰氧基甲基）‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑4‑基）乙酸甲酯；D‑6‑Me表示：2 ‑ （（4R，6S）‑6‑（羟甲基）‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑4‑基）乙酸甲酯；D‑7‑Me表示：2 ‑ （（4R，6S）‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑4‑基）乙酸甲酯。