[发明专利]一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，所述盐酸帕唑帕尼关键中间体的化学名称为2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐。该路线以邻硝基乙基苯为原料，经过卤代，硝基还原，重氮化合环，甲基化和胺解5步反应，制备出2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐，总收率达到38～45%。该路线原料廉价易得，整体收率高，适于放大生产。

主权项

一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：（1）卤代反应：控温20～30℃，向反应容器中加入有机溶剂和邻硝基乙基苯，体系升温至回流，并于该温度下向体系中分批加入卤代试剂，加毕，体系于回流温度下反应2～8h，反应毕，降温至20～30℃，将反应体系转移至饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入重结晶溶剂重结晶得4‑卤代‑1‑乙基‑2‑硝基苯（化合物11），其中，卤代基团为氯或溴；（2）硝基还原：控温20～30℃，向反应容器中加入酸类溶剂和4‑卤代‑1‑乙基‑2‑硝基苯（化合物11），升温至50～60℃，分批加入还原试剂，加后反应5～15h，反应毕，降温至20～30℃，加入碳酸钠淬灭反应至体系pH=7～8，抽滤，滤饼经有机溶剂洗涤后，分液，水相用酯类溶剂或醚类溶剂萃取，有机相合并，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩得到5‑卤代‑2‑乙基苯胺（化合物12）；（3）重氮化合环：控温15～25℃，向反应容器中加入酸类溶剂和5‑卤代‑2‑乙基苯胺（化合物12），搅拌均匀后，控温0～35℃下快速滴加亚硝酸试剂，滴加完毕后，反应0.5～2h，将体系倾入冰水中淬灭，搅拌2～3h后，离心，经有机溶剂洗涤后得到6‑卤代‑3‑甲基‑2H‑吲唑（化合物13）；（4）甲基化反应：控温20～30℃，向反应容器中加入有机溶剂和 6‑卤代‑3‑甲基‑2H‑吲唑（化合物13），升温至回流，向体系中滴加甲基化试剂，滴加完毕后反应8～15h，反应毕，降温至20～30℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，离心，加入重结晶溶剂重结晶得到6‑卤代‑2,3‑二甲基‑2H‑吲唑（化合物14）；（5）胺解反应：控温20～30℃，向反应容器中加入水溶性溶剂、6‑卤代‑2,3‑二甲基‑2H‑吲唑（化合物14）和催化剂，于氨源存在下升温至70～80℃，并保温反应24～35h，反应完毕后，降至室温，抽滤，母液浓缩，得到2，3‑二甲基‑6‑氨基‑2H‑吲唑（化合物I的游离碱），控温15～30℃，滴加浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用醇类溶剂洗涤后得到2，3‑二甲基‑6‑氨基‑2H‑吲唑盐酸盐（化合物I）。