[发明专利]一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法

说明书

（一）技术领域：

本发明涉及化学制药领域，特别是一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法。

（二）背景技术：

盐酸帕唑帕尼化学名为5-[[4-[（2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基）甲胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，是由英国GlaxoSmithKline公司研发的第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）-2、血小板源性生长因子受体（PDGFR）及c-Kit等具有明显抑制作用，2009年10月经美国FDA批准上市。本品对肾细胞癌、非小细胞肺癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用，口服生物利用度和药物动力学性质均较好，不良作用少。

目前已经报道的盐酸帕唑帕尼的合成路线均以2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐（化合物I）为起始原料，经过偶联、甲基化和偶联三步反应制备出目标化合物（见图1）。作为关键起始原料，化合物I的质量直接决定着整个合成路线的收率和终产品的质量。

化合物I的合成路线多以邻乙基苯胺为起始原料，经过硝化、硝基环化、甲基化和硝基还原四步反应（见图2）制备出产物（WO2003106416，US20060252943）。该路线最后一步需要使用Pd/C还原硝基，成本较高。

（三）发明内容：

本发明的目的在于提供一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，所述盐酸帕唑帕尼关键中间体的化学名称为2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐。该路线以邻硝基乙基苯为原料，经过卤代，硝基还原，重氮化合环，甲基化和胺解5步反应，制备出2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐，总收率达到38～45%。该路线原料廉价易得，整体收率高，适于放大生产。

本发明的技术方案：一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）卤代反应：控温20～30℃，向反应容器中加入有机溶剂和邻硝基乙基苯，体系升温至回流，并于该温度下向体系中分批加入卤代试剂，加毕，体系于回流温度下反应2～8h，反应毕，降温至20～30℃，将反应体系转移至饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入重结晶溶剂重结晶得4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11），其中，卤代基团为氯或溴；

（2）硝基还原：控温20～30℃，向反应容器中加入酸类溶剂和4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11），升温至50～60℃，分批加入还原试剂，加后反应5～15h，反应毕，降温至20～30℃，加入碳酸钠淬灭反应至体系pH=7～8，抽滤，滤饼经有机溶剂洗涤后，分液，水相用酯类溶剂或醚类溶剂萃取，有机相合并，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩得到5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12）；

（3）重氮化合环：控温15～25℃，向反应容器中加入酸类溶剂和5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12），搅拌均匀后，控温0～35℃下快速滴加亚硝酸试剂，滴加完毕后，反应0.5～2h，将体系倾入冰水中淬灭，搅拌2～3h后，离心，经有机溶剂洗涤后得到6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13）；

（4）甲基化反应：控温20～30℃，向反应容器中加入有机溶剂和6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13），升温至回流，向体系中滴加甲基化试剂，滴加完毕后反应8～15h，反应毕，降温至20～30℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，离心，加入重结晶溶剂重结晶得到6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）；

（5）胺解反应：控温20～30℃，向反应容器中加入水溶性溶剂、6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）和催化剂，于氨源存在下升温至70～80℃，并保温反应24～35h，反应完毕后，降至室温，抽滤，母液浓缩，得到2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑（化合物I的游离碱），控温15～30℃，滴加浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用醇类溶剂洗涤后得到2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐（化合物I）。

上述所述步骤（1）卤代反应中，有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、氯仿或四氯甲烷；卤代试剂为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因或溴素；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷中的至少一种。

上述所述步骤（1）卤代反应中，邻硝基乙基苯与有机溶剂的用量比为1g/5～30mL；邻硝基乙基苯与卤代试剂的摩尔比为1:1.1～3；邻硝基乙基苯与淬灭使用的饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/5～25mL；邻硝基乙基苯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～20mL。