[发明专利]群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法如下：用五氯化磷、二氯甲烷制备3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐；用3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、甲苯、乙酰氯制备3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐；用3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐、DMF、1-吡咯环己烯制备2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸；用2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸、甲醇、钯碳制备（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；用（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯、甲醇制备（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸。本发明的群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，与现有技术相比工艺简便，控制容易，安全可靠，成本低廉。

主权项

一种群多普利中间体（2S，3aR，7aS）‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑羧酸的制备方法，其特征在于：步骤如下：⑴、制备3‑氯‑2‑氨基丙酸甲酯盐酸盐向反应釜内加入五氯化磷、二氯甲烷，五氯化磷与二氯甲烷的用量比是141 g∶1～1.4L；将反应釜内的温度调至7‑10℃之间，加入丝氨酸甲酯盐酸盐，五氯化磷与丝氨酸甲酯盐酸盐的用量比是141 g∶92.1～96.1g；在0‑5℃下反应110～130分钟，然后在室温下反应110～130分钟；过滤反应液，用二氯甲烷冲洗滤饼，干燥后得到白色固体状的3‑氯‑2‑氨基丙酸甲酯盐酸盐；⑵、制备3‑氯‑2‑乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐向反应釜内加入第⑴步骤制备的3‑氯‑2‑氨基丙酸甲酯盐酸盐、甲苯、乙酰氯，3‑氯‑2‑氨基丙酸甲酯盐酸盐与甲苯、乙酰氯的用量比是181g∶1.3～1.7L∶161.9～165.9 g；搅拌加热至回流，反应280～320分钟，减压蒸馏出甲苯，向釜残中加入1∶1比例的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，每181g的3‑氯‑2‑氨基丙酸甲酯盐酸盐加入混合溶剂800～1200 ml，搅拌，过滤，得到白色固体状3‑氯‑2‑乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐；⑶、制备2,3,4,5,6,7‑六氢‑1H‑吲哚‑2‑羧酸向反应釜内加入第⑵步骤制备的3‑氯‑2‑乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐、DMF 、1‑吡咯环己烯，3‑氯‑2‑乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐、DMF 、1‑吡咯环己烯的用量比是92g ∶720～730ml ∶96.9～100.9g ；在室温下反应70～74小时，减压蒸馏，向釜残中加入水，每92g 3‑氯‑2‑乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐加水450～550 ml，再用稀盐酸调节pH=2，用乙酸乙酯萃取，得到有机相；浓缩有机相，向釜残中加入盐酸回流110～130分钟，再用乙酸乙酯萃取，浓缩水相后，得到2,3,4,5,6,7‑六氢‑1H‑吲哚‑2‑羧酸。