[发明专利]取代的3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物及其作为药物的用途

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中A、D、E、L、G、R¹⁰、R³⁰、R⁴⁰、R⁵⁰和R⁶⁰具有权利要求书中所表明的含义，所述化合物是有价值的药用活性化合物。它们是蛋白酶组织蛋白酶A的抑制剂，并用于如下疾病的治疗：如动脉粥样硬化、心力衰竭、肾病、肝病或炎性疾病。此外，本发明涉及式I化合物制备的方法、它们的用途和含它们的药物组合物。

主权项

1.式I化合物，为其任何立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐，或其任何生理学可接受的溶剂化物，其中A选自C(R¹)和N；D选自C(R²)和N；E选自C(R³)和N；L选自C(R⁴)和N；其中A、D、E或L中至少一个且至多两个是N；G选自R⁷¹-O-C(O)-、R⁷²-N(R⁷³)-C(O)-和四唑-5-基；R¹选自氢、卤素、(C₁-C₆)-烷基、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₁-C₆)-烷基-S(O)_m-和NC-；R²选自氢、卤素、(C₁-C₇)-烷基、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₁-C₆)-烷基-CO-、(C₁-C₆)-烷基-CO-HN-、-NR¹²R¹³、Het²、(C₃-C₇)-环烷基-C_sH_2s-和Ar-C_sH_2s-，其中s是选自0、1、2和3的整数；R³选自氢、卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基-S(O)_m-、Het⁴-(O)_t-、-NR¹²R¹³、Het²、R¹¹-O-、R¹²-N(R¹³)-C(O)-O-和Het²-C(O)-O-和NC-，其中s是选自0、1、2和3的整数且其中t是选自0和1的整数；R⁴选自氢、卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基-O-、HO-、NR¹²R¹³、Het²；R¹⁰选自氢、卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₁-C₆)-烷基-S(O)_m-、HO-、-NR¹²R¹³、Het²、苯基-C_sH_2s-(O)_t-，其中s是选自0、1、2和3的整数且其中t是选自0和1的整数；或者，R¹和R²一起，或R²和R³一起形成吡啶基；或R¹和R²是-C((C₁-C₃)-烷基)=N-N((C₁-C₃)-烷基)-；或R²和R³是-NH-CH=N-；条件是，R¹、R²、R³、R⁴或R¹⁰之一是环状取代基；R¹¹选自氢、R¹⁴、(C₃-C₇)-环烷基、Ar和Het³；R¹²和R¹³彼此独立地选自氢和R¹⁵；R¹⁴是(C₁-C₁₀)-烷基，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、HO-、R¹⁶-O-、氧代、(C₃-C₇)-环烷基、Ar、Het¹、Het³、NC-、H₂N-C(O)-、(C₁-C₄)-烷基-NH-C(O)-、二((C₁-C₄)-烷基)N-C(O)-、Het¹-C(O)-、(C₁-C₄)-烷基-C(O)-NH-和(C₁-C₄)-烷基-S(O)_m-；R¹⁵是(C₁-C₆)-烷基，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、HO-和(C₁-C₆)-烷基-O-；R¹⁶是(C₁-C₆)-烷基，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自HO-、(C₁-C₄)-烷基-O-和NC-；R³⁰选自R³¹、(C₃-C₇)-环烷基、R³²-C_uH_2u-和Het³-C_uH_2u-，其中u是选自0、1、2和3的整数；R³¹是(C₁-C₁₀)-烷基，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C₃-C₇)-环烷基、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₁-C₆)-烷基-S(O)_m-和NC-；R³²选自苯基和芳香5-元或6-元单环杂环，所述杂环包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，并经环碳原子连接，其中所述苯基和杂环都任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、R³³、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R³³-O-、R³³-(C₁-C₄)-烷基-O-、-O-CH₂-O-、-O-CF₂-O-、(C₁-C₆)-烷基-S(O)_m-、H₂N-S(O)₂-、(C₁-C₄)-烷基-NH-S(O)₂-、二((C₁-C₄)-烷基)N-S(O)₂-、H₂N-、(C₁-C₆)-烷基-NH-、二((C₁-C₆)-烷基)N-、Het¹、(C₁-C₄)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C₁-C₄)-烷基-S(O)₂-NH-和NC-；R³³选自苯基和芳香5-元或6-元单环杂环，所述杂环包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，并经环碳原子连接，其中所述苯基和杂环都任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₁-C₆)-烷基-S(O)_m-、H₂N-S(O)₂-、(C₁-C₄)-烷基-NH-S(O)₂-、二((C₁-C₄)-烷基)N-S(O)₂-和NC-；R⁴⁰选自氢和(C₁-C₄)-烷基；或R³⁰和R⁴⁰一起是(CH₂)_x，其任选地被一个或多个相同或不同的(C₁-C₄)-烷基取代基所取代，其中x是选自2、3、4和5的整数；R⁵⁰选自氢、(C₁-C₆)-烷基、HO-和(C₁-C₆)-烷基-O-；R⁶⁰选自氢和(C₁-C₆)-烷基；或R⁵⁰和R⁶⁰一起是(CH₂)_y，其任选地被一个或多个相同或不同的(C₁-C₄)-烷基取代基所取代，其中y是选自2、3、4和5的整数；R⁷¹选自氢和(C₁-C₈)-烷基，所述烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自(C₁-C₆)-烷基-O-和(C₁-C₆)-烷基-C(O)-O-；R⁷²选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₆)-环烷基、-CH₂-(CH₂)_b-(C₃-C₆)-环烷基、Het⁴和-(CH₂)_b-Het⁴，其中烷基或环烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、HO-、HOOC-、(C₁-C₆)-烷基-O-和(C₁-C₆)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C₁-C₄)-烷基)₂且b是0、1或2；R⁷³选自氢、(C₁-C₆)-烷基；或R⁷²和R⁷³与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4元至7元单环杂环，其任选地含有另外一个选自氮、氧和硫的环杂原子，且任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-和(C₁-C₄)-烷基-O-；Ar，独立于各其它基团Ar，选自苯基和芳香的5元或6元单环杂环，所述杂环包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，并经环碳原子连接，其中所述苯基和杂环都任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、HO-(C₁-C₆)-烷基、Het⁴、-(CH₂)_x-苯基、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-(CH₂)_x-O-、-CF₃、-CO-(C₁-C₆)-烷基、-NR¹²R¹³、Het²、-CO-NR¹²R¹³、CO-Het²、(C₁-C₆)-烷基-S(O)_m-、H₂N-S(O)₂-和NC-；且其中苯基可以被如下取代基所取代：-CH=CH-CH=CH-、-O-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CF₂-O-或-N((C₁-C₃)-烷基)-CH=CH-；Het¹，独立于各其它基团Het¹，是饱和的或不饱和的4元至8元单环杂环，所述杂环包含Het¹是经其连接的环氮原子且任选地包含一个或两个相同或不同的另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，所述杂环任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-、(C₁-C₄)-烷基-O-、氧代和NC-；Het²是饱和的4元至7元单环杂环，所述杂环包含Het²是经其连接的环氮原子且任选地包含另外一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述杂环任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-和(C₁-C₄)-烷基-O-；Het³，独立于各其它基团Het³，是饱和的4元至7元单环杂环，所述杂环包含一个或两个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，并经环碳原子连接，所述杂环任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自氟、(C₁-C₄)-烷基和氧代；Het⁴，独立于各其它基团Het⁴，是饱和的或不饱和的4元至8元单环杂环，所述杂环包含一个至四个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述杂环任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-、(C₁-C₄)-烷基-O-、氧代和NC-；m，独立于各其它数字m，是选自0、1和2的整数；其中所有环烷基，彼此独立，任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自氟和(C₁-C₄)-烷基；其中所有烷基、C_sH_2s、C_uH_2u、(CH₂)_x和(CH₂)_y基团，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选地被一个或多个氟取代基所取代。