[发明专利]一种他替瑞林的合成与转晶型方法

摘要

本发明涉及一种他替瑞林的合成与转晶型方法，其包括L-天冬酰胺为起始原料，通过傅克酰基化、酯化、甲基化、氢化反应合成中间体S-1-甲基-4，5-二氢乳清酸；Fmoc-His(Trt)-OH与Pro-NH2反应，脱保护制得His(Trt)-Pro-NH2；S-1-甲基-4，5-二氢乳清酸和His(Trt)-Pro-NH2缩合反应，再加入三氟乙酸，搅拌反应，加入析晶溶剂，搅拌，抽滤，洗涤，得他替瑞林三氟醋酸盐粗品，纯化并脱盐，冻干后得他替瑞林；将他替瑞林加入纯水溶解析晶，加入甲醇搅拌析晶，抽滤，得到β晶型他替瑞林。本发明在反应过程中有效控制了中试放大时最终产物的消旋化，产品纯度高，保证了成产安全性，适合工业放大生产。

主权项

一种他替瑞林的合成方法，其包含如下步骤：a.合成中间体S‑1‑甲基‑4，5‑二氢乳清酸：L‑天冬酰胺为起始原料，通过傅克酰基化、酯化、甲基化、氢化还原反应制得中间体S‑1‑甲基‑4，5‑二氢乳清酸；b.合成His(Trt)‑Pro‑NH2：Fmoc‑His(Trt)‑OH与Pro‑NH2反应成Fmoc‑His(Trt)‑Pro‑NH2，Fmoc‑His(Trt)‑Pro‑NH2脱保护制得His(Trt)‑Pro‑NH2；c.S‑1‑甲基‑4，5‑二氢乳清酸和His(Trt)‑Pro‑NH2在缩合剂作用下反应，再加入三氟乙酸，搅拌反应，加入异丙醚作为析晶溶剂，搅拌，抽滤，洗涤，得他替瑞林三氟醋酸盐粗品，其用高效液相色谱纯化并脱盐，冻干后得他替瑞林。