[发明专利]一种抗病毒药物的制备方法

摘要

本发明公开了一种制备抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法。本发明以腺嘌呤为原料，在碱存在下与(R)-环氧丙烷发生加成反应，再与(二乙氧膦酰)甲基-4-甲基苯磺酸酯发生取代反应，再用氢溴酸溶液水解，结晶得到一水合替诺福韦，所得产物再与氯甲基异丙基碳酸酯、富马酸反应得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。本发明所选用的起始原料价廉易得，并简化了合成路线，提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体用重结晶方法进行提纯，产率高，反应过程产生的三废少，成本低廉、有利于工业生产。

主权项

一种抗病毒药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：第一步，在60～100℃反应温度下，腺嘌呤(I)溶在极性有机溶剂中，在碱存在下与(R)‑环氧丙烷反应，经结晶得到(R)‑1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙基‑2‑醇(II)；第二步，在‑10～40℃反应温度下，将第一步反应所得产物(R)‑1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙基‑2‑醇(II)溶于极性溶剂体系中，在无机碱存在下，与(二乙氧膦酰)甲基‑4‑甲基苯磺酸酯反应得到(R)‑二乙基(((1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙基‑2‑醇)氧)甲基)磷酸酯(III)；第三步，在30～100℃反应温度下，将第二步反应所得产物(R)‑二乙基(((1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙基‑2‑醇)氧)甲基)磷酸酯(III)与氢溴酸溶液反应，经结晶得到一水合替诺福韦(IV)；第四步，在30～80℃反应温度下，将第三步反应所得产物溶于极性有机溶剂中，在相转移催化剂作用下与有机碱和氯甲基异丙基碳酸酯反应的到(R)‑(((((1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙基‑2‑醇)氧)甲基)磷酸基)二(氧基))二(亚甲基)二异丙基碳酸酯(V)；第五步，在40～80℃反应温度下，将第四步所得产物(V)与富马酸反应，经结晶得到富马酸替诺福韦二吡呋酯(VI)。