[发明专利]一种抗病毒药物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。

背景技术

本发明涉及一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯(VI)的合成，结构式如下：

富马酸替诺福韦二吡呋酯(VI)是美国Gilead sciences公司研制的核苷酸逆转录酶抑制剂(nucleotide reverse transcriptase inhibitors，NtRTIs)，美国FDA于2001年批准其上市，用于治疗艾滋病(HIV感染)，2008年又批准其用于治疗慢性乙型肝炎(HBV感染)。富马酸替诺福韦酯具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点，特别是对HIV合并HBV感染患者具有较好的临床应用前景。富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的前药，由于替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，所以要进行酯化、成盐为富马酸替诺福韦二吡呋酯，后者具有水溶性，可被迅速吸收并在体内代谢降解成替诺福韦，发挥抗病毒作用。

目前文献报道的富马酸替诺福韦二吡呋酯(VI)的合成方法有以下6种：

(1)在该药的开发初期，美国Gilead sciences对该药的合成工艺进行了深入的研究，在专利US5935946中公开了一条富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成路线，该路线以(S)-缩水甘油为起始原料，第一步用到催化氢化反应，大生产中存在着不安全因素，同时也用到湿气敏感的乙醇钠，生产条件苛刻，生产工艺复杂，生产成本很高。

(2)在中国专利公开号CN101279987A中，公开了一条替诺福韦(IV)的合成路线，该条路线起始原料价格相对低廉，但是在合成过程中用到剧毒的三光气，生产中存在着巨大的不安全因素，不利于工业化生产。

(3)在中国专利公开号CN101574356A中，公开了一条以(R)-乳酸乙酯为起始原料合成富马酸替诺福韦二吡呋酯(VI)的路线，该条路线合成反应条件比较温和，但是该路线用到保护和脱保护的工艺，增加合成路线的步骤，降低了总收率，另外在合成过程中多次用到硅胶色谱柱纯化中间体，导致这条路线生产成本很高，难以实现工业化生产。

(4)在捷克化学通讯(Collect Czech Chem Commun，1995，60：1196-1212)中，作者公开报到了一条以(R)-乳酸异丁酯为起始原料合成替诺福韦(IV)的路线，该条路线合成反应条件也比较温和，但是该路线两次用到保护和脱保护的工艺，增加合成路线的步骤，降低了总收率，同时该路线用到昂贵的Red-Al(红铝)做为还原试剂，用到大孔树脂纯化中间体，导致这条路线生产成本很高，很难大规模应用。

(5)美国专利US6653296中对上述路线(4)进行了工艺改进，公开了类似地一条合成替诺福韦(IV)的路线，该路线省略了氨基的保护和脱保护步骤，其余步骤相同，但由于在合成步骤中依然存在保护、脱保护工艺和红铝还原步骤，生产成本依然很高，很难工业化生产。

(6)中国专利公开号CN101648974A借鉴了路线(4)和路线(5)中手性结构引入的方法，公开了另外一种以(R)-乳酸甲酯为起始原料合成富马酸替诺福韦二吡呋酯(VI)的合成路线，该条路线相对较短，起始原料也比较低廉，但是手性结构引入需要三步反应，生产成本很高，同时该条路线几步反应都要硅胶色谱柱纯化，能耗很大，在大生产上很难实现。

发明内容

本发明的目的是提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯(VI)的制备方法，克服上述现有技术存在的局限性和缺陷，能满足工业化大生产。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：本发明以腺嘌呤为起始原料，在碱催化下，与(R)-环氧丙烷反应，经结晶得到(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇(II)；(II)在碱存在下，与(二乙氧膦酰)甲基-4-甲基苯磺酸酯反应得到(R)-二乙基(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸酯(III)；(III)与氢溴酸溶液反应，经结晶得到一水合替诺福韦(IV)；(IV)在相转移催化剂作用下与有机碱和氯甲基异丙基碳酸酯反应的到(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇)氧)甲基)磷酸基)二(氧基))二(亚甲基)二异丙基碳酸酯(V)；(V)与富马酸反应，经结晶得到富马酸替诺福韦二吡呋酯(VI)，反应式如下：

工艺过程如下：

第一步：(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇(II)的制备