[发明专利]具有至少一个合成的氨基酸替换的神经肽Y的类似物

说明书

发明领域

本发明涉及神经肽Y的新的类似物、包含其的药物组合物、包含其的药物制剂，以及治疗由神经肽Y受体结合所介导的疾病或病症的方法。更具体而言，本发明涉及具有至少一个非天然的氨基酸替换例如在34位的4Hyp的神经肽Y的新的类似物，其与神经肽Y2受体亚型相比选择性地结合神经肽Y1受体亚型。

发明背景

神经肽Y(“NPY”)是36个氨基酸的肽神经递质，它是肽类的胰腺家族的成员，与胰腺多肽和肽YY具有显著的序列同源性。人的神经肽Y(“hNPY”)具有以下序列：H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂(SEQ ID NO：1)。NPY是从猪脑中发现、分离和测序的，并且由于其分离自神经组织而且在氨基和羧基末端的氨基酸都是酪氨酸而被命名为“神经肽Y”。

NPY及其他该肽家族的成员都具有由N-末端聚脯氨酸螺旋和与产生发夹样环的β-转角相连的两性α-螺旋构成的四级结构，其有时称为“胰多肽折叠”。这些螺旋通过疏水相互作用保持在一起。酰胺化的C-末端从发夹环中伸出。

在其发现之后，NPY被确认为中枢神经系统中最丰富的肽，具有广泛的分布，包括皮质、脑干、海马、下丘脑、杏仁核和丘脑，以及存在于交感神经元的外周神经系统和肾上腺嗜铬细胞中。

NPY看起来符合主要的神经递质标准，因为其储存在突触颗粒中，当电神经刺激时释放，在特定受体处发挥作用。很清楚，NPY是其功能范围内的、可能是脑中的重要信使，此处NPY有效地抑制腺苷酸环化酶的活性，诱导钙的细胞内水平上升。中枢注射NPY导致血压改变，增加进食，增加脂肪储存，升高血糖和胰岛素，降低运动行为，降低体温，和僵住。

NPY表现为与一族密切相关的受体相互作用。这些受体通常根据不同的组织和受体与神经肽Y的不同片段和密切相关的PYY的结合能力划分为几种亚型。Y1受体亚型(“NPY-Y1受体”)是主要的血管NPY受体。Y2受体亚型(“NPY-Y2受体”)也能够在血管平滑肌上发生结合后作用。Y3受体亚型(“NPY-Y3受体”)是NPY特异性的，不结合PYY。该受体可能存在于肾上腺组织、髓质、心脏和脑干等区域中。对于神经肽Y和神经肽Y受体的综述可参阅例如C.Wahlestedt和D.Reis，Annual Review ofPharmacology and Toxicology，33：309-352(1993)。专利合作条约(“PCT”)公布号WO 95/00161描述了一系列的NPY拮抗剂和激动剂，用于控制生物学活性，例如肥胖和心血管功能。

欧洲专利0759441和美国专利5,576,337报道了与神经肽Y过量有关的生理学病症，包括：涉及心脏、血管和肾系统的病症或疾病，例如血管痉挛、心力衰竭、中风、心脏肥大、血压上升、绞痛、心肌梗塞、心脏性猝死、心律失常、外周血管病和异常的肾功能，例如液体流动受损、异常的物质转运或肾衰竭；与交感神经活动增加有关的病症，例如在冠状动脉手术和胃肠道操作和手术的期间和之后；脑病和与中枢神经系统有关的疾病，例如脑梗塞、神经变性、癫痫、中风和与中风相关的病症、脑血管痉挛和出血、抑郁、焦虑、精神分裂症和痴呆；与疼痛或伤害感受有关的病症；与异常的胃肠运动和分泌有关的病症，例如不同形式的肠梗阻，尿失禁和克罗恩病；异常的饮水和摄食紊乱，例如厌食症和代谢性疾病；与性功能障碍和生殖系统紊乱有关的疾病；与炎症有关的疾病或病症；呼吸系统疾病，例如哮喘和与哮喘相关的病症和支气管收缩；与异常的激素释放有关的疾病，例如促黄体激素、生长激素、胰岛素和催乳素。

Reubi的PCT公布号WO 02/43776报道了结合NPY-Y1受体的化合物在制备诊断或治疗表达NPY-Y1受体的肿瘤的药物组合物中的用途，特别是乳腺癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤。

有许多专利和专利出版物公开了一些NPY类似物及其用途，例如美国专利号5,026,685、美国专利号5,328,899、美国专利号6,511,984、PCT公布号WO 02/43776、PCT公布号WO2007/039318等。尽管有以前这些内容，但仍然不断需要具有改善的效能和/或选择性和/或体外或体内特性的NPY类似物。

发明概述