[发明专利](2S,4R)-4-氨基吡咯啉-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯盐酸盐的制法

摘要

本发明涉及化合物的制法。(2S，4R)-4-氨基吡咯啉-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯盐酸盐的制法，1、合成(2S，4R)-4-羟基吡咯啉-2-羧酸甲酯盐酸盐：2、合成(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯：3、合成(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯：4、(2S，4R)-4-苯甲酰氧基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯：5、合成(2S，4S)-4-羟基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯；6、合成(2S，4S)-4-甲磺酰氧基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯；7、合成(2S，4R)-4-叠氮基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯；8、合成(2S，4R)-4-氨基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯；9、合成终产品。

主权项

(2S，4R)-4-氨基吡咯啉-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯盐酸盐的制法，其特征是：具体合成路线如下：第一步合成(2S，4R)-4-羟基吡咯啉-2-羧酸甲酯盐酸盐(2)：向L-羟基脯氨酸的有机溶剂冷溶液中，缓慢加入二氯亚砜，原料L-羟基脯氨酸和二氯亚砜的摩尔比为1∶1.0-2.0，加完后自然升至室温搅拌1小时，再回流4小时，减压蒸馏除去有机溶剂得到2号中间产物；第二步合成(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯(3)：将2号中间产物溶于卤代烷烃中，保持温度不超过10度，加入三乙胺和Boc酸酐，再在室温下继续反应5小时，反应混合物依次用5％稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用正己烷洗涤并冷冻，减压蒸馏除去正己烷得到3号中间产物；第三步合成(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯(4)：将3号中间产物溶于卤代烷烃中，保持温度不超过5度，加入三乙胺和甲磺酰氯，再在相同温度下继续反应3小时。反应混合物依次用5％稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用正己烷振荡并冷冻结晶得到4号中间产物；第四步(2S，4R)-4-苯甲酰氧基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯(5)：将4号中间产物和苯甲酸钠的二甲基亚砜溶液加热至90℃搅拌7小时然后冷却至室温，反应混合物加入乙酸乙酯稀释，依次水及饱和食盐水洗涤，有机相用干燥剂干燥，蒸馏除去溶剂得到油状物，缓慢加入正己烷并振荡结晶得到5号中间产物；第五步合成(2S，4S)-4-羟基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯(6)：在5号中间产物的醇溶液，中加入碳酸钾，在室温下搅拌1小时，用浓盐酸调节pH值至中性，蒸馏除去甲醇，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤；有机相用饱和食盐水洗涤，水相用氯化钠饱和，氯仿萃取，并用饱和食盐水洗涤，合并的有机相用干燥剂干燥，减压蒸馏除去溶剂得到油状物，正己烷结晶得到6号中间产物；第六步合成(2S，4S)-4-甲磺酰氧基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯(7)：将6号中间产物溶于卤代烷烃中，保持温度不超过5度，加入三乙胺和甲磺酰氯，再在相同温度下继续反应1小时。反应混合物依次用5％稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂并冷冻结晶得到7号中间产物；第七步合成(2S，4R)-4-叠氮基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯(8)：将7号中间产物溶于二甲基亚砜，加入叠氮化钠，油浴保持温度70-120℃条件下搅拌反应，直至原料消失，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，水及饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥，减压蒸馏除去溶剂；剩余物加入水，乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥剂干燥，蒸除乙酸乙酯得到8号中间产物；第八步合成(2S，4R)-4-氨基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯(9)：将8号中间产物的醇溶液，在15-30℃、3-5个大气压下以10％钯碳为催化剂加氢6-12小时，过滤，除催化剂，得无色透明溶液，蒸除溶剂剩余物得9号中间产物；第九步合成(2S，4R)-4-氨基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯盐酸盐(10)：将9号中间产物溶于230毫升溶剂中，在冰浴搅拌条件下，缓慢加入5％的氯化氢-甲醇溶液，调节pH至4-5，继续搅拌20-40min，控制温度在28～35℃时，蒸除溶剂，剩余物用乙醚洗涤后倾倒除去乙醚，再加入乙酸乙酯析出白色固体终产品10。