[发明专利]7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法

摘要

本发明提供了一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)的合成方法。本发明以对甲氧基苯甲醇为原料，通过酯化、氧化；开环、交换和氯化、闭环等步骤，制得GCLE。本发明方法溶剂简化，易回收，质量明显提高，含量≥95％，降低成本，操作方便，易于工业化生产。

主权项

1、一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(一)：(1)：式中1：对甲氧基苯甲醇、2：对甲氧基苄氯；(2)：式中3：青霉素G钾盐式4：青霉素对甲氧基苄酯5：青霉素亚砜对甲氧基苄酯；(二)：式中6：2-巯基苯并噻唑7：青霉素亚磺酸巯基苯并噻唑酯8：苯亚磺酸钠9：氮杂丁酮亚磺酸中间体；(三)氯化、闭环：式中10：氯气11：氮杂丁酮亚磺酸烯丙基氯化物12：GCLE；(一)酯化、氧化(1)对甲氧基苄氯合成：在甲苯溶液中，加入对甲氧基苯甲醇，在四丁基溴化铵及氯化锌催化下，-10～0℃下滴加30～36％盐酸，形成对甲氧基苄氯，分去盐酸层，得对甲氧基苄氯甲苯溶液；(2)酯化、氧化：在上述对甲氧基苄氯甲苯溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺，分批加入青霉素G钾盐，30～32℃反应，生成青霉素对甲氧基苄酯甲苯溶液，向此溶液中加水，分去水层；在低温-20～+5℃，向青霉素对甲氧基苄酯甲苯溶液中滴加过氧乙酸，即氧化成青霉素亚砜对甲氧基苄酯结晶物，过滤，水洗涤，即得青霉素亚砜对甲氧基苄酯固体；(二)开环、交换：在二氧六环或甲苯或它们的混合溶剂中，加入青霉素亚砜对甲氧基苄酯固体，再加入2-巯基苯并噻唑，在90～110℃下开环，先形成青霉素亚磺酸中间体，然后在捕获剂2-巯基苯并噻唑存在下，形成青霉素亚磺酸巯基苯并噻唑酯，减压除去溶剂，用异丙醇溶剂溶解，用苯亚磺酸钠进行交换反应，形成氮杂丁酮亚磺酸中间体；(三)氯化、闭环：氮杂丁酮亚磺酸中间体在二氧六环或甲苯或混合溶剂中，用氯气在其烯丙位基氯化，形成氮杂丁酮亚磺酸烯丙基氯化物，除去溶剂，而后在-60～-40℃用液氨闭环，得到GCLE；