[发明专利]用作抗癌药物的吡啶羧酰胺衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物或其药学可接受的盐，其具有B－Raf抑制活性，并且相应地可使用其抗癌活性，并因此用于人类或动物体的治疗方法中。本发明还涉及制备所述化合物的方法、含有它们的药物组合物和它们在制备用于温血动物例如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。

主权项

1.式(I)的化合物：其中：环A是苯基或单环5或6元完全不饱和的杂环；其中所述苯基或杂环可以任选与5或6元碳环基或杂环基稠合，形成双环；其中如果所述杂环基或杂环含有-NH-部分，氮可以任选被选自R⁵的基团取代；R¹是碳上的取代基，并且选自卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷酰基，C_1-6烷酰氧基，N-(C_1-6烷基)氨基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基，C_1-6烷酰基氨基，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基，C_1-6烷基S(O)_a，其中a是0至2，C_1-6烷氧羰基，C_1-6烷氧基羰基氨基，N-(C_1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基，N-(C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷氧基)氨磺酰基，N，N′-(C_1-6烷基)₂脲基，N′，N′-(C_1-6烷基)₂脲基，N-(C_1-6烷基)-N′，N′-(C_1-6烷基)₂脲基，C_1-6烷基磺酰基氨基，碳环基-R⁶-或杂环基-R⁷-；其中R¹可以在碳上任选被一个或多个R⁸取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可以任选被选自R⁹的基团取代；n选自0-4；其中R¹的值可以相同或不同；R²选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷酰基，C_1-6烷酰氧基，N-(C_1-6烷基)氨基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基，C_1-6烷酰基氨基，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基，C_1-6烷基S(O)_a，其中a是0至2，C_1-6烷氧羰基，N-(C_1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基，C_1-6烷基磺酰基氨基，碳环基-R¹⁰-或杂环基-R¹¹-；其中R²可以在碳上任选被一个或多个R¹²取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可以任选被选自R¹³的基团取代；R³选自卤素，羟基，氰基，甲基，甲氧基或羟甲基；R⁴选自卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，脲基，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷酰基，C_1-6烷酰氧基，N-(C_1-6烷基)氨基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基，C_1-6烷酰基氨基，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基，C_1-6烷基S(O)_a，其中a是0至2，C_1-6烷氧羰基，N-(C_1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基，C_1-6烷基磺酰基氨基，碳环基-R¹⁴-或杂环基-R¹⁵-；其中R⁴可以在碳上任选被一个或多个R¹⁶取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可以任选被选自R¹⁷的基团取代；m选自0-4；其中R⁴的值可以相同或不同；R⁸和R¹²独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷酰基，C_1-6烷酰氧基，N-(C_1-6烷基)氨基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基，N-(C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷氧基)氨基，C_1-6烷酰基氨基，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基，C_1-6烷基S(O)_a，其中a是0至2，C_1-6烷氧羰基，N-(C_1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基，C_1-6烷基磺酰基氨基，碳环基-R¹⁸-或杂环基-R¹⁹-；其中R⁸和R¹²可以相互独立地在碳上任选被一个或多个R²⁰取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可以任选被选自R²¹的基团取代；R¹⁶选自卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷酰基，C_1-6烷酰氧基，N-(C_1-6烷基)氨基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基，C_1-6烷酰基氨基，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基，C_1-6烷基S(O)_a，其中a是0至2，C_1-6烷氧羰基，N-(C_1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基，C_1-6烷基磺酰基氨基，碳环-R²²-或杂环基-R²³-；其中R¹⁶可以在碳上任选被一个或多个R²⁴取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可以任选被选自R²⁵的基团取代；R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁸、R¹⁹、R²²和R²³独立地选自直接键，  -O-，-N(R²⁶)-，-C(O)-，-N(R²⁷)C(O)-，-C(O)N(R²⁸)-，-S(O)_s-，-SO₂N(R²⁹)-或-N(R³⁰)SO₂-；其中R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰独立地选自氢或C_1-6烷基，s是0-2；R⁵、R⁹、R¹³、R¹⁷、R²¹和R²⁵独立地选自C_1-6烷基，C_1-6烷酰基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基，苄基，苄氧羰基，苯甲酰基和苯基磺酰基；R²⁰和R²⁴独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲氧基，三氟甲基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙酰基，乙酰氧基，甲基氨基，乙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-甲基-N-乙氨基，乙酰氨基，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N-甲基-N-乙基氨基甲酰基，苯基，甲硫基，乙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲磺酰基，乙基磺酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；或其药学可接受的盐；条件是，所述化合物不是：N-[4-氯-3-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}羰基)苯基]-2-吗啉-4-基异烟酰胺；N-[4-氯-3-({[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}羰基)苯基]-2-吗啉-4-基异烟酰胺；N-{4-氯-3-[({6-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]吡啶-3-基}氨基)羰基]苯基}-2-吗啉-4-基异烟酰胺；N-{4-氯-3-[({6-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]吡啶-3-基}氨基)羰基]苯基}-2-吗啉-4-基异烟酰胺；或N-[4-氯-3-({[6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}羰基)苯基]-2-吗啉-4-基异烟酰胺。