[发明专利]用于治疗阿尔茨海默病的苯基酰胺和吡啶基酰胺类β－分泌酶抑制剂

摘要

本发明涉及苯基酰胺和吡啶基酰胺衍生物化合物，这些化合物是β－分泌酶抑制剂并且可用于治疗β－分泌酶所累及的疾病，例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在治疗β－分泌酶所累及的疾病中的用途。

主权项

1.一种下式(I)的化合物或其药物可接受的盐： 其中 Y¹为CH或N； Q¹选自： (1)-OH，和 (2)-NH₂； Q²和Q³独立选自： (1)氢，和 (2)卤素； R^a选自： (1)氢， (2)-C_1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一个或多个 氟取代，和 (3)-C_3-8环烷基； R^b选自： (1)氢， (2)-C_1-10烷基， (3)-C_1-3烷基-芳基，其中所述芳基选自苯基和萘基， (4)-C_3-8环烷基， 其中所述环烷基、烷基和芳基是未取代的或者被一个或多 个下列取代基取代： (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-O-C_1-10烷基， (5)-(CH₂)_n-NR^cR^d，其中R^c和R^d选自氢和C_1-10烷基，n为 2、3或4，和 (6)-(CH₂)_n′-O-R^e，其中R^e选自： (a)-C_1-10烷基， (b)-C_0-3烷基-芳基，其中所述芳基选自苯基和萘基， 其中所述烷基和芳基是未取代的或者被一个或多个 下列取代基取代： (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， n′为1、2、3或4； m为1或2； R¹为： (1)芳基，选自苯基和萘基，或 (2)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶 基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡 喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、 三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲 哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基， (3)-C_1-10烷基，和 (4)-C_3-8环烷基， 其中所述芳基、杂芳基、烷基和环烷基是未取代的或者被 一个或多个下列取代基取代： (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-O-C_1-10烷基， (e)-C_1-10烷基， (f)-C_3-8环烷基， (g)芳基，选自苯基和萘基，或 (h)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、 三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻 吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、 噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉 基、苯并咪唑基和苯并唑基； R²选自： (1)(R⁴-SO₂)N(R⁷)-，其中R⁴为： (a)-C_1-10烷基， (b)-C_3-8环烷基， 其中所述烷基和环烷基是未取代的或者被一个或多 个下列取代基取代： (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_1-10烷基， (vi)-C_3-8环烷基， (vii)芳基，选自苯基和萘基，或 (viii)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋 喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑 基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、 三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、 二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、 苯并咪唑基和苯并唑基； 所述芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多 个下列取代基取代： (A)卤素， (B)-OH， (C)-CN， (D)-O-C_1-10烷基， (E)-C_3-8环烷基，或 (F)-C_1-10烷基， (c)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、 三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻 吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、 噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉 基、苯并咪唑基和苯并唑基， 其中所述杂芳基是未取代的或者被一个或多个下列取 代基取代： (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_3-8环烷基，或 (vi)-C_1-10烷基， (d)-(CH₂)_x-NR^fR^g，其中R^f和R^g选自氢和C_1-10烷基， x为0、1、2、3或4，或者R^f和R^g与它们所连 接的氮原子一起形成下列基团： 其中y为1或2，Y⁵为-CHR²¹、-O-或NR²¹，其中R²¹选自： (i)氢，和 (ii)C_1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一个或多个 下列取代基取代： (A)卤素， (B)-OH， (C)-CN， (D)-O-C_1-10烷基，或 (E)-C_3-8环烷基； R⁷选自： (a)氢，和 (b)-C_1-10烷基， (c)芳基，选自苯基和萘基，或 (d)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶 基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡 喃基、噻唑基、塞吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、 三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲 哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基， 其中所述烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多 个下列取代基取代： (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_3-8环烷基， (vi)芳基，选自苯基和萘基，或 (vii)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶 基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑 基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、 噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑 基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异 喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基， 其中所述环烷基、芳基或杂芳基是未取代的或者被 一个或多个下列取代基取代： (A)卤素， (B)-OH， (C)-CN， (D)-O-C_1-10烷基， (E)-C_3-8环烷基，或 (F)芳基，选自苯基和萘基； (e)-(CH₂)_y′-NR^hRⁱ，其中R^h和Rⁱ选自氢和C_1-10烷基，y′为1、 2、3或4，或者R^h和Rⁱ与它们所连接的氮原子一起形 成下列基团： 其中y′为1或2，Y⁶为-CHR²²、-O-或NR²²，其中R²²选自： (i)氢，和 (ii)C_1-10烷基， 其中所述烷基是未取代的或者被一个或多个下列取 代基取代： (A)卤素， (B)-OH， (C)-CN， (D)-O-C_1-10烷基，或 (E)-C_3-8环烷基， 或者R⁴和R⁷连接在一起形成下列基团： 其中z为1、2或3；或 其中z为1、2或3 其中R⁸选自： (a)-CN， (b)氢，和 (c)四唑基； 其中o为1、2、3或4；和 (4) 其中Y²为-NH＝CH-或-CH＝NH-； R³选自： 其中Y³为CR^6c或N； R⁵为C_1-10烷基或C_1-2全氟烷基； R^6a、R^6b和R^6c独立选自： (1)氢， (2)卤素， (3)-C_1-10烷基， (4)-OH， (5)-CN， (6)-C_3-8环烷基，和 (7)-O-C_1-10烷基； R⁹和R¹⁰独立选自： (1)氢， (2)-C_1-10烷基，和 (3)-C_3-8环烷基， 其中所述烷基和环烷基是未取代的或者被一个或多个下列 取代基取代： (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-O-C_1-10烷基， (e)-C_3-8环烷基，和 (f)-NR^jR^k，其中R^j和R^k为C_1-10烷基； 或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成下列基团： 其中w为1、2或3，和 R23选自： (a)氢， (b)-C_1-10烷基， (c)-C_3-8环烷基， (d)-C_2-10烯基， (e)-C_2-10炔基， (f)-(CH₂)_p-苯基， (g)-(CH₂)_p-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡嗪基、吡唑基、 哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、 咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、 噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑 基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑 基和苯并唑基， 其中p为0或1，和 其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基和杂芳基为未 取代的或被一个或多个下列取代基取代： (i)卤素， (ii)-C_1-10烷基， (iii)-OH， (iv)-CN， (v)-C_3-8环烷基，或 (vi)-O-C_1-10烷基； R¹¹选自： (1)-CH-， (2)-CH₂-， (3)-O-，和 (4)-NR¹⁷， 前提条件是当R¹¹为-CH-时，虚线形成键，而当R¹¹为-CH₂-、-O-或-NR¹⁷-时，虚线不存在； R¹⁷为氢或C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基是未取代的或者被一个 或多个下列取代基取代： (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-C_3-8环烷基， (e)-O-C_1-10烷基， (f)-(CH₂)_q-苯基，其中q为1或2，和 (g)-NR¹⁸R¹⁹，和 其中R¹⁸和R¹⁹独立选自： i)氢，或 ii)C_1-10烷基； 或者R¹⁸和R¹⁹与它们所连接的氮原子一起形成下列 基团： 其中q′为1或2，Y⁷为-CHR²⁴、-O-或NR²⁴，其中R²⁴选自： (c)氢，和 (d)C_1-10烷基， 其中所述烷基是未取代的或者被一个或多个下列取 代基取代： i)卤素， ii)-OH， iii)-CN， iv)-O-C_1-10烷基，或 v)-C_3-8环烷基； R²⁶选自： (1)氢，和 (2)-C_1-3烷基； R¹²选自： (1)氢， (2)-C_1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一个或多个 下列取代基取代： (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-C_3-8环烷基， (e)-O-C_1-10烷基，或 (f)-NH₂， (3)卤素， (4)-C_3-8环烷基， (5)芳基，选自苯基和萘基，和 (6)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶 基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡 喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、 三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲 哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基， 其中所述芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个下列 取代基取代： (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-O-C_1-10烷基， (e)-C_3-8环烷基，或 (f)-C_1-10烷基； R¹³选自： (1)氢， (2)C_1-10烷基，和 (3)-C_3-8环烷基； 其中所述烷基和环烷基是未取代的或者被一个或多个下列 取代基取代： (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-C_3-8环烷基， (e)-O-C_1-10烷基，和 (f)-C_1-10烷基； R¹⁴选自： (1)-C_1-10烷基，和 (2)-C_3-8环烷基； 其中所述烷基和环烷基是未取代的或者被一个或多个下列 取代基取代： (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-C_3-8环烷基， (e)-O-C_1-10烷基，或 (f)-C_1-10烷基； (3)-(CH₂)_v-NR¹⁵R¹⁶，其中v为2、3或4，和 其中R¹⁵和R¹⁶独立选自： (a)氢，或 (b)C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基是未取代的或者被 一个或多个下列取代基取代： (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-C_3-8环烷基，或 (v)-O-C_1-10烷基； 或者R¹⁵和R¹⁶与它们所连接的氮原子一起形成下列 基团： 其中s为1或2，Y⁴为-CHR²⁴-、-O-或-NR²⁴-，其中 R²⁴选自： (i)氢，和 (ii)C_1-10烷基， 其中所述烷基是未取代的或者被一个或多个下 列取代基取代： (A)卤素， (B)-OH， (C)-CN， (D)-O-C_1-10烷基，或 (E)-C_3-8环烷基， (4)-(CH₂)_r-苯基，其中r为1、2、3或4，和 其中所述苯基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取 代： (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-O-C_1-10烷基， (e)-C_3-8环烷基，或 (f)-C_1-10烷基； 或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮原子一起形成下列基团： 其中u为1或2，Y⁸为-CHR²⁵-、-O-或-NR²⁵-，其中R²⁵选 自： (a)氢， (b)C_1-10烷基， (c)-(CH₂)_t-苯基， (d)-(CH₂)_t-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡嗪基、吡 唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四 唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻 唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三 唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、 吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯 并唑基， 其中t为0或1，和 其中所述烷基、苯基和杂芳基是未取代的或者被一 个或多个下列取代基取代： (i)卤素， (ii)-C_1-10烷基， (iii)-OH， (iv)-CN， (v)-C_3-8环烷基，或 (vi)-O-C_1-10烷基。