[发明专利]一种托匹司他的制备方法

权利要求书

1.一种托匹司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将化合物I、甲酰胺、浓硫酸、氧化剂与第一溶剂混合，进行酰胺化反应，得到化合物II；

将所述化合物II、醇盐与第二溶剂混合，进行醇解反应，得到醇解产物体系；将所述醇解产物体系、第一酸试剂与水合肼混合，进行肼解反应，得到化合物III；

将所述化合物III、异烟酸、脱水剂、催化剂与第三溶剂混合，进行缩合反应，得到化合物IV；

将所述化合物IV、磷酸与第四溶剂混合，进行环合反应，将所得环合产物体系与第一碱试剂混合，得到化合物V；

将所述化合物V、三氟醋酸酐、第二碱试剂与第五溶剂混合，进行酰胺脱水反应，得到托匹司他；

所述化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV以及化合物V的结构式依次如下所示：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过硫酸盐；所述酰胺化反应的温度为50～90℃，时间为10～60min。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇盐为甲醇钠或乙醇钠；所述醇解反应的温度为10～40℃，时间为2～3h。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一酸试剂的用量以使所述醇解产物体系的pH值为6～7为基准；所述肼解反应的温度为10～40℃，时间为1～2h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺，所述催化剂为1-羟基苯并三氮唑或4-N,N-二甲基吡啶；所述缩合反应的温度为10～30℃，时间为15～17h。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的温度为40～80℃，时间为16～24h；所述第一碱试剂的用量以使所述环合产物体系的pH值为6～7为基准。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二碱试剂为三乙胺、吡啶或咪唑；所述酰胺脱水反应的温度为0～30℃，时间为0.5～2h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺脱水反应后还包括：

将所得酰胺脱水产物体系浓缩至干，将所得浓缩物、第二酸试剂与第六溶剂混合，进行成盐反应，得到化合物VI；

将所述化合物VI、第三碱试剂与第七溶剂混合，进行解盐精制处理，得到托匹司他。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二酸试剂为盐酸、对甲苯磺酸或氢溴酸。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第三碱试剂的用量以使化合物VI与第七溶剂的混合物料的pH值为6～7为基准。