[发明专利]一种PLGA药物缓释微球的制备方法

说明书

一种PLGA药物缓释微球的制备方法，在乳化溶剂挥发法的基础上，结合高分子辅助倒相法快速实现乳化和部分固化。本发明所述制备方法同时能实现超过50％的载药率和超过90％的药物包封率，并且具有粒径易控制，工艺易放大，溶剂毒性低，工艺设备简单的优点。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种PLGA药物缓释微球的制备方法。

技术背景

随着近年来生物技术的快速发展，大量具有潜在的治疗用途的药物出现，然而由于药物固有的物理和化学不稳定性，给患者口服后，它们在胃的酸性环境中水解而降解，因此它们在胃肠道的生物利用度很低。在非静脉注射后也可以观察到相对快速的失活。因此，尽管这些化合物具有高药理活性，但可能需要重复频繁的注射高剂量药物来保持长期的药物有效性，这对患者来说是一个沉重的负担，极大的降低患者依从性。如果可以减少给药的频率，则可以极大的改进依从性问题。

针对上述的问题，微球形式存在的持续药物释放制剂系统是一个很有优势的解决方案。它通过将活性物质结合在生物可降解聚合物的外壳或基质中来实现活性物质的可控持续释放。药物包封于微球中，可以通过调节药物在聚合物中的扩散速度和解聚合物的降解速度来控制药物释放的速度，同时，微球载体可以增加药物的生物膜的透过性、改变在体内的分布、提高生物利用度等。它们可以通过改变药物释放行为来提高治疗效果和降低毒性，增加患者的依从性，是一种新型的给药系统。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid,PLGA)是由两种单体——乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物。PLGA水解以后的产物是乳酸和羟基乙酸，可参与人体的新陈代谢，最终形成二氧化碳和水被排出体外，因此PLGA无毒，反复给药以后不会在体内蓄积，可以作为一种良好的药物缓释载体、组织工程支架材料等应用于生物医学领域。美国食品药品监督管理局(FDA)已经认定PLGA具有良好的生物相容性、可生物降解性和安全性，被广泛应用于人类的临床医学研究。

PLGA微球作为药物载体的制备方法较为多样，其中以乳化溶剂挥发法简便实用而最为常用，此外相分离法、盐析法、喷雾干燥法、乳化交联法、纳米沉淀法、低温喷雾提取法、超临界流体技术等方法也各有其优点而常被研究者们所选择。

乳化溶剂挥发法分为单乳法和复乳法，是制备微球最常用的方法，其原理是将不相混溶的两种液体通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，被分散成乳滴的液体为分散相，分散乳滴的液体为连续相，分散相溶剂挥发除去后固化成球析出。

乳化溶剂挥发法的一个重要的缺点是油水界面的存在会容易导致药物，特别是亲水性大分子药物的失活。针对这种问题，专利US 8,802,148 B2公开了一种乳化溶剂挥发-沉淀法来制备载药PLGA微球，其中溶解PLGA的溶剂选择的是具有较高水溶性的有机溶剂，在油相和水相混合的过程中，溶剂快速被置换到水相，载药微球快速形成，实现较高的载药率和减少药物在油水界面的接触时间，提高药物的稳定性。然而采用高水溶性有机溶剂，会导致乳化时分散相溶剂挥发过快而导致微球形成过程不稳定，容易形成大块状沉淀或非球型颗粒，产率不高。为了避免这一问题，通常不得不采用低浓度的PLGA，以保证有足够的时间乳化形成微球，通常该过程耗时3-5小时。然而低浓度的PLGA以及过长的固化时间会导致微球孔隙率较高，粒径较小，微球的稳定性也受到影响，药物突释明显，包封率不高。

中国专利文献CN107714674A公开了一种PLGA微球的制备方法，以亲水性纳米纤维素作为乳化剂制备PLGA微球。纳米纤维素在PLGA微球表面吸附后，作为稳定剂稳定了油水界面。同时由于纳米纤维素带有一定的zeta电位，容易分散，并且不易聚集，油水两相混合后，无需大量能量的投入，通过简单超声，即可形成微球。最后，由于zeta电位的存在，在微球形成过程中，可以通过水相中离子强度的调节，例如加入氯化钠，可进一步调节微球表面带电层的厚度，最终达到调节微球粒径的作用。但是该技术方案中采用的仍然是传统的乳化溶剂挥发-沉淀法，仍然不能解决PLGA浓度较低，固化时间长的问题。

发明内容