[发明专利]一种高纯度波生坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度波生坦的制备方法，该方法包括将4,6‑二氯‑5‑(2‑甲氧基‑苯氧基)‑2,2’‑二嘧啶与4‑叔丁基苯磺酰胺在碱性条件下反应得中间体化合物Ⅱ，再在氢氧化钠溶液中与乙二醇反应，得到波生坦粗品，经重结晶得到纯品。该方法总收率大于70％，且产物杂质含量低。本发明提供的波生坦合成方法操作简便、反应可控，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度波生坦的制备方法。

背景技术

波生坦(bosentan)是由瑞典爱克泰隆(Actelion Pharmaceuticals Ltd)公司和美国Genentetch公司联合开发的一种特异性竞争性的双重内皮素受体阻滞剂。于2001年经FDA批准用于原发性肺高压和硬皮病引起的肺高压。其结构式如下所示：

关于波生坦的合成方法，目前已报道的各种合成路线都是以4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2＇-二嘧啶为基础，进行两步对氯基的取代反应最后得到波生坦，其中第一步取代反应基本都是用对叔丁基苯磺酰胺进行取代，主要是第二步羟乙基取代方法不同。

美国专利US005292740A最早报道了波生坦合成方法。该路线是以化合物1为起始原料，首先用对叔丁基苯磺酰胺进行取代，得到化合物2，然后加入乙二醇和金属钠反应得到波生坦。其反应式如下所示：

这条路线虽然比较短，很容易得到波生坦，但最大的缺点是使用了金属钠做碱，在工业生产中存在较大的安全隐患。并且该工艺的转化率较低，粗品中有大量副产物，难以精制。

美国专利US00613697A公开了波生坦的另一条制备路线，该路线是用其中一个羟基被叔丁基保护过的乙二醇与化合物2反应，生成化合物3，然后用甲酸替换保护基生成化合物4，最后用氢氧化钠处理得波生坦。其反应式如下所示：

这条路线最大的优势是理论上可以避免一分子乙二醇与两分子化合物2缩合而产生的副产物二聚体，但是由于去除保护基需要两步反应，延长了工艺路线，势必会提高成本和降低收率。

美国专利US20100249162A1公开的波生坦的制备方法，是用氢氧化钠作催化剂和缚酸剂，使化合物2和乙二醇反应生成波生坦。合成路线如下所示：

这条路线反应条件温和，所用试剂友好，但是第一步反应收率低，另外该路线中涉及3个波生坦成品的主要杂质(杂质B、杂质D(反应物1)、杂质E(对叔丁基苯磺酰胺))含量较高，直接影响产品质量；第二步反应会产生乙二醇二磺酰胺二聚体(杂质C)，要除去该杂质要经过昂贵且复杂的分离步骤。

中国专利CN102421770A也公开了波生坦的合成方法，该方法的优势在于有效控制了二聚体杂质的含量，但是第一步的方法中，直接将4-叔丁基苯磺酰胺、碳酸钾、化合物I投入甲苯进行反应，因为碳酸钾一方面是缚酸剂，在反应进行过程中生成的HCl自然会被它中和，另一方面作为催化剂，与对叔丁基苯磺酰胺的氨基进行活化，反应效果较差，导致反应转化率不高，所得中间体的杂质D、杂质E含量较高。并且碱金属的氨化物或氢化物活性太高，空气中易自燃，在工业生产中安全隐患较大。

针对以上现有技术存的杂质含量高、纯度低的缺陷，本发明提供一种新的合成方法，不但提高了反应收率，更为关键的是产物中杂质含量大大降低，提高波生坦的纯度。

发明内容

鉴于此，本发明的目的在于提供一种高纯度波生坦的新的制备方法，其通过对现有工艺方法进行改进，确定了一种操作简便、反应条件温和，并且收率高、杂质含量低、质量稳定可靠的波生坦制备方法，适合于工业化生产。