[发明专利]N-酰基氨基酸产物及用途

说明书

本发明涉及N‑酰基氨基酸产物及其在诊断和治疗疾病中的用途。

序列表的引入作为参考

作为公开内容的单独部分，本申请含有计算机可读形式的序列表(文件名55769A_Seqlisting.text；2,597字节-ASCII文本文件，创建于2021年8月17日)，其整体引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及N-酰基氨基酸产物及其在诊断和治疗疾病中的用途。

背景技术

由动脉粥样硬化引起的心血管疾病(CVD)是全世界死亡的主要原因。最常见的慢性肝病非酒精性脂肪肝病(NAFLD)先于和/或促进动脉粥样硬化的发展。一部分NAFLD患者发展为更严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化，其可进一步加速动脉粥样硬化进展和CVD事件。实际上，CVD是NAFLD患者死亡的主要原因，特别是患有NASH的那些。

本领域仍然需要用于诊断和治疗NASH、纤维化和CVD的产物和方法。

发明内容

异常脂质代谢是CVD和NAFLD两者的标志特征。本文预期特定氨基酸的调节异常的代谢也在CVD和NAFLD的发病机理中起作用。本申请描述了N-酰基氨基酸，与脂肪酸缀合的氨基酸，用于诊断和治疗患有脂肪性肝炎、纤维化或心血管疾病状况中的一种或多种的主体的用途。

本文的第一个方面提供了用于治疗心血管疾病状况的方法。所述方法包括将治疗有效量的至少一种N-酰基氨基酸产物施用于患有心血管疾病状况的主体。心血管疾病(CVD)状况累及心脏和血管，且它们包括冠心病、脑血管疾病、周围动脉疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病、主动脉瘤和深静脉血栓形成和肺栓塞。

本文的第二个方面提供了用于减少纤维化的方法。所述方法包括向患有纤维化的主体施用治疗有效量的至少一种N-酰基氨基酸产物。

本文的第三个方面提供了治疗脂肪性肝炎的方法。所述方法包括向患有脂肪性肝炎的主体施用治疗有效量的至少一种N-酰基氨基酸产物。

本文的第四个方面提供了N-酰基氨基酸产物和组合物，包括药物组合物。示例性N-酰基氨基酸产物包括，但不限于，N-酰基甘氨酸、N-酰基亮氨酸、N-酰基-D-亮氨酸、N-酰基甘氨酸-甘氨酸-亮氨酸、N-酰基甘氨酸-甘氨酸-D-亮氨酸、它们的药用盐或其至少两种的组合。

本文的第五个方面提供了诊断疾病状况例如心血管疾病状况、纤维化或脂肪性肝炎的方法。所述方法包括检测N-酰基氨基酸，例如，N-酰基甘氨酸、N-酰基亮氨酸和/或N-酰基-D-亮氨酸。

附图说明

图1.NASH中被抑制的N-酰基氨基酸的代谢和水平。(A)Pm20d1和(B)Glyat的肝表达的pPCR分析。(C)N-油酰基甘氨酸(C:18-Gly)、(D)N-花生四烯酰基(arachidonoyl)甘氨酸(C20:4-Gly)和(E)N-油酰基亮氨酸(C18:1-Leu)的肝浓度的LC-MS/MS分析。数据是平均值±SEM(n＝8)。与CD比较*P0.05；*P0.01；***P0.001；与NASH+H2O比较#P0.05，##P0.01###P0.001。

图2A-2D.N-酰基氨基酸的肝水平与NASH严重程度之间的相关性。计算了在喂食CD(■)或NASH饮食并用H2O(对照，▲)、亮氨酸(▼)、甘氨酸(◆)、三肽甘氨酸-甘氨酸-亮氨酸(0.125mg/g/d，○)或三肽甘氨酸-甘氨酸-亮氨酸(0.5mg/g/d，●)治疗的小鼠(n＝8-9)中的N-油酰基甘氨酸(C181-Gly)、N-花生四烯酰基甘氨酸(C20:4-Gly)和N-油酰基亮氨酸(C18:1-Leu)的肝水平和(A)通过脂质提取和TG定量评估的脂肪肝、(B)通过F4/80阳性面积评估的炎性浸润、(C)通过天狼猩红(Sirius Red)染色评估的纤维化评分和(D)NAFLD活动性评分(NAS)之间的Spearman相关性。