[发明专利]一种2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的合成方法

说明书

本发明涉及一种2‑氨基‑3,5‑二卤代吡嗪的合成方法，合成路线如下：其中，X₁＝Cl，Br，I；X₂＝Cl，Br，I；且X₁和X₂不同，第一卤源提供X₁，第二卤源提供X₂。本发明的合成方法可适用于除了氟代吡嗪之外的所有种类2‑氨基‑3,5‑二卤代吡嗪。本发明方法反应条件温和，所有反应都可以在80℃以下，常压条件完成，无需特殊设备；反应收率高，放大量收率稳定，而且后处理简单，经济方便。

技术领域

本发明涉及吡嗪衍生物合成领域，涉及一种2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的合成方法。

背景技术

2-氨基-3,5-二卤代吡嗪作为一类重要的吡嗪化合物，在吡嗪化学中有着广泛的应用，尤其在医药中间体领域，是很多化学药物的重要中间体。但是，不同的卤素在各种类型反应中表现出了不同的反应活性，为了提高反应的选择性，很多时候需要引入不同种类的卤素；但是目前卤素引入的方法还存在着这种那种问题，尤其是放大反应过程中，很多反应收率都有明显下降，副反应产物会明显增多：

方法一：

当3,5-位卤素相同时，文献Synlett,2019, vol. 30, 17, p. 2000 - 2003报道2-氨基吡嗪和不同卤源亲电取代反应，其中2-氨基-3,5-二溴吡嗪的收率可以高达90%以上，但是2-氨基-3,5-二氯吡嗪和2-氨基-3,5-二碘吡嗪的收率都在30%以下。

其中X=Cl，Br，I。但是该方法只适用于得到两个卤素相同的产物。

方法二、

当3,5-位卤素不同时，文献[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2012, vol. 22, 10, p. 3460 – 3466、WO2011/110545等报道的利用2,3-二氯为起始原料，经胺解、再亲电卤代制得，总收率达65%左右，但是该方法需要高温高压胺解，且仅限于2-氨基-3-氯-5-溴吡嗪或者2-氨基-3-氯-5-碘吡嗪的制备，因为2,3-二溴吡嗪和2,3-二碘吡嗪都无工业化产品，价格都很高。

其中X=Br，I；

方法三：文献Chemical Papers,2019, vol. 73, 5, p. 1043 – 1051、Journalof Medicinal Chemistry, 1997, vol. 40, 6, p. 996 – 1004等以2-氨基吡嗪为起始原料，经过两次亲电取代得到目标产物，该方法的问题在于第一步亲电取代反应收率在小试时候可以达到80%以上，但是放大时候收率急剧降低，在公斤级反应里收率降至40%以下甚至更低。

其中X₁=Cl，Br，I；X₂=Cl，Br，I。

上述方法中，方法一局限性较高，该方法只适用于将2-氨基-3,5-二溴吡嗪的制备，氯和碘代产物收率很低；方法二需要高温高压反应，且仍局限于部分产物的制备；方法三中，第一步的卤代即使是小试收率很好的溴代在放大时候收率都会急剧降低，氯代和碘代小试收率都很低，这在实验中和文献中都有验证（Organic Process Research Development 2006, 10, 822−828）。作为药物合成中前端的砌块儿，2-氨基-3,5-二卤代吡嗪在绝大部分药物结构中两个卤素都要再继续进行不同官能团的转化，尤其是在一些催化偶联的反应中，同样的卤素只是位置的差异并不足以提供足够的反应选择性，通过控制反应条件往往不能达到满意的反应收率和纯度，导致反应的纯化难度大大增加，生产成本会随之增高。

发明内容