[发明专利]一种4AA的制备方法

说明书

本发明公开了一种4AA的制备方法，包括以下步骤：S1、使用苯甲酰胺、甲醛水溶液制备第一中间体；S2、使用第一中间体、氯化亚砜、甲苯、正庚烷制备第二中间体；S3、使用第二中间体、乙酰乙酸甲酯、甲醇钠、甲苯、稀盐酸、异丙醇制备第三中间体；S4、使用第三中间体、还原酶、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、饱和盐水制备第四中间体；S5、使用第四中间体、咪唑、TBSCL、甲苯制备第五中间体；S6、使用第五中间体、乙醇胺、甲醇、正庚烷制备第六中间体；S7、使用第六中间体、格氏试剂、正庚烷制备第七中间体；S8、使用第七中间体、三氯化钌、乙酸钾、乙酸乙酯、乙酸、过氧乙酸溶液制得4AA。

技术领域

本发明涉及化合物生产领域，尤其涉及一种4AA的制备方法。

背景技术

4-AA是4-乙酰氧基氮杂环丁酮的简称，是生产一切碳青霉烯类抗生素（即培南类）原料药的主要原料，用于合成美罗培南，亚胺培南等培南类抗生素的母核；碳青霉烯是美国上世纪70年代开发的一种全新化学结构的新型抗生素，由青霉素结构改造而成，它与青霉素和头孢菌素同属“β内酰胺类抗生素”。

目前的4-AA合成过程普遍采用以L-苏氨酸为起始的工艺路线，该工艺特点是原料便宜，成本相对较低，但产生的危险废物较多，且使用臭氧、环氧化物和叠氮化合物等，危险系数高，不符合当前环保和安全政策，正面临逐步淘汰；因此，需要研制一种新的4-AA合成方法来解决上述问题。

发明内容

本发明目的是针对上述问题，提供一种操作简单、降低污染物生成量的4AA的制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种4AA的制备方法，包括以下步骤：

S1、使用苯甲酰胺、甲醛水溶液制备第一中间体；

S2、使用第一中间体、氯化亚砜、甲苯、正庚烷制备第二中间体；

S3、使用第二中间体、乙酰乙酸甲酯、甲醇钠、甲苯、稀盐酸、异丙醇制备第三中间体；

S4、使用第三中间体、还原酶、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、饱和盐水制备第四中间体；

S5、使用第四中间体、咪唑、TBSCL、甲苯制备第五中间体；

S6、使用第五中间体、乙醇胺、甲醇、正庚烷制备第六中间体；

S7、使用第六中间体、格氏试剂、正庚烷制备第七中间体；

S8、使用第七中间体、三氯化钌、乙酸钾、乙酸乙酯、乙酸、过氧乙酸溶液制得4AA。

进一步的，所述步骤S1具体包括以下步骤：

S11、将苯甲酰胺加入到水中，升温至25～35℃后搅拌20min，然后加入浓度为37%的甲醛水溶液，加热并快速升温至80～90℃，继续反应2～4h；所述苯甲酰胺与甲醛水溶液的摩尔比为1:1～2；

S12、缓慢降温至5～10℃，析晶0.5～1.5小时后过滤，将过滤物在35～45℃温度下真空干燥4～6小时即得第一中间体。

进一步的，所述步骤S2具体包括以下步骤：

S21、将第一中间体加入甲苯中，在氮气保护下升温至40℃，滴加氯化亚砜后在45～60℃反应3～4小时；第一中间体与氯化亚砜的摩尔比为1:1～2；第一中间体与甲苯的质量比为1:4～6；

S22、将甲苯浓缩至浓干，加入正庚烷重新打浆，降温至0～5℃后搅拌1～2小时，抽滤后将滤饼在45～55℃温度下烘干，即得第二中间体。

进一步的，所述步骤S3具体包括以下步骤：

S31、将乙酰乙酸甲酯加入甲苯中，在氮气保护下降温至5～8℃，加入甲醇钠溶液，反应1～3小时；乙酰乙酸甲酯与甲醇钠溶液的摩尔比为1:1～2；

S32、继续降温至-5～0℃，加入第二中间体反应1～3小时；缓慢加入稀盐酸，搅拌后过滤，得到第一过滤物以及滤液；第二中间体与甲苯的摩尔比为1:2～3；