[发明专利]一种罗沙替丁醋酸酯的合成方法

说明书

本发明提供了一种罗沙替丁醋酸酯(Roxatidine acetate)，化学名为2‑乙酰氧基‑N‑[3‑[3‑(1‑哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺(式VI)的制备方法。本发明所提供的方法具有原料廉价易得，反应条件温和，收率高，后处理操作简便，所用溶剂试剂绿色环保等优点，降低了成本，具有一定的技术优势且对环境友好，适合大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种罗沙替丁醋酸酯及其中间体的制备方法。

背景技术

盐酸罗沙替丁醋酸酯(Roxatidine acetate hydrochloride)，化学名为2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐，是由日本帝国脏器制药株式会社研发的组胺H 2-受体阻滞剂，1986年日本首次上市。本品在体内通过水解作用脱乙酰基后迅速转化为具有活性的代谢产物罗沙替丁(Roxatidine，RXT)，临床主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡、反流性食管炎、急性胃炎、慢性胃炎急性发作；也用于麻醉前给药预防吸入性肺炎。

目前关于罗沙替丁醋酸酯的合成方法中，主要以3-羟基苯甲醛为起始原料，经还原胺化、成醚，制得关键中间体3-3[3-(1-哌啶甲基)苯氧基)]丙胺，如下所示：

3-(1-哌啶甲基)苯酚与3-氯丙胺经威廉姆逊成醚制得关键中间体的主要不足在于：会形成胺基烷基化和季铵盐等杂质，对产品收率和质量研究带来困难。

现有文献中，以上述关键中间体合成罗沙替丁醋酸酯的方法主要有3种，其合成路线如下所示：

路线1：通过与乙醇酸经高温缩合得到罗沙替丁，再酯化得到罗沙替丁醋酸酯；缩合温度高达：140～160℃，不利于安全生产，且能耗较大，同时高温引起产品颜色变深，需要增加脱色步骤。

路线2：通过与乙酰氧基乙酰氯一步反应，引入酰胺和酯基两个结构；由于乙酰氧基乙酰氯的价格相对比较昂贵，性质较活泼且紫外吸收较弱，质量研究需要衍生化，检测困难，原料质量不易把控，对产品质量有直接影响。

路线3：通过与氯乙酰氯反应得到氯代罗沙替丁，再与乙酸钾反应制得罗沙替丁醋酸酯。同样的，路线中使用性质活泼的酰氯，对质量研究工作带来一定困难。

综上所述，针对现有技术的不足，迫切需要寻找一种原料廉价易得，反应条件温和、收率高、后处理和纯化操作简便的方法来制备罗沙替丁醋酸酯。

发明内容

本发明提供了一种罗沙替丁醋酸酯(Roxatidine acetate)，化学名为2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺(式IV)的制备方法，所述的方法包括以下步骤：

步骤1：

在20～130℃反应温度下，在溶剂中，式I的化合物在碱的存在下与1,3-二氯丙烷反应制备式II化合物。具体地，在一些实施方式中，其中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。在一些实施方式中，其中所述的溶剂选自水、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种。在另外一些实施方式中，其中所述的反应温度优选为：50～100℃。

步骤2：