[发明专利]一种呋喹替尼衍生物、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及一种呋喹替尼衍生物、药物组合物和用途，所述呋喹替尼衍生物的通式如式所示，其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉具有在说明书中给出的含义。本发明所提供的氘代呋喹替尼衍生物，具备显著更好的药效学/药代动力学特性，作为药用有效组分可以提高药物疗效，减少药物毒副作用。

技术领域

本发明涉及医药化合物技术领域，尤其涉及一种呋喹替尼衍生物、药物组合物和用途。

背景技术

呋喹替尼6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧代)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺、Fruquintinib、HMPL-013)在体内发生一系列代谢，生成多达数十种代谢产物，如图1所示，其中N甲基羟基化生成N-羟基-6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧代)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(M409-3)，脱N甲基生成(6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧代)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(M380)，甲基羟基化生成M409-2，经临床验证，呋喹替尼的诸多代谢物无抗肿瘤活性，且其中几种代谢物可能带来高血压、蛋白尿、腹泻、手足皮肤反应等一系列副作用。

因此，现有技术还有待于改进和发展。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氘代呋喹替尼衍生物以及包含该化合物的药物组合物，其安全性高，活性代谢产物相对增加，有更好的药效学/药代动力学性能，能作为药物的有效成分制成的药物组合物，提高药物疗效，减小毒副作用。

为了实现上述的目的，本发明采用的技术方案是：

第一方面，一种如式(I)所示的呋喹替尼衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、前体药物或代谢产物，

其中，R₄、R₈、R₉、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₉独立地选自H、氘或卤素；

R₁、R₂、R₃、R₅、R₆、R₇、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈独立地选自H、氘、OH^-、氰基、未氘代的C₁-C₆烷基或者C₁-C₆烷氧基、一次或多次氘代的或者全氘代的C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

Y选自N、C、¹³N、¹⁴N、¹⁵N、¹²C、¹³C、¹⁴C中的一种；