[发明专利]一条靶向Aβ抑制性多肽及应用有效
申请号: | 202110361521.X | 申请日: | 2021-04-02 |
公开(公告)号: | CN113061160B | 公开(公告)日: | 2023-06-02 |
发明(设计)人: | 李宁;王方雨;宋莲军;黄现青;乔明武;张西亚;李倩;赵培均 | 申请(专利权)人: | 河南农业大学 |
主分类号: | C07K7/06 | 分类号: | C07K7/06;A61K38/08;A61P25/28 |
代理公司: | 郑州市华翔专利代理事务所(普通合伙) 41122 | 代理人: | 张爱军 |
地址: | 450000 河*** | 国省代码: | 河南;41 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一条 靶向 抑制 多肽 应用 | ||
本发明涉及一条靶向Aβ抑制性多肽及应用,借助于计算机辅助设计,在β淀粉样蛋白晶体结构的基础上,通过分子对接虚拟筛选技术,搜寻虚拟多肽数据库中与靶标蛋白结合模式与亲和力最佳的多肽配体P22,其多肽序列为YVRHYF。固相合成YVRHYF,利用Aβsubgt;1‑42/subgt;蛋白标品分别进行硫磺素TThT荧光、表面等离子共振和细胞毒性实验,结果表明,多肽P22对Aβsubgt;1‑42/subgt;蛋白聚集有良好的结合能力,由此证明,借助本发明设计而成的多肽,可用于抑制Aβsubgt;1‑42/subgt;聚集的毒性。
技术领域
本发明涉及一条靶向Aβ抑制性多肽及应用,属于多肽设计、药物筛选开发领域。
背景技术
随着近些年来科技的不断发展,计算机应用在生物学领域中愈发重要,而基于计算机模拟的分子对接虚拟筛选技术更是近年来亲和肽的理性设计和筛选的研究热点。该方法借力于计算机的快速运算来实现多肽小分子在靶蛋白分子活性位点上的连续对接,这些多肽多来源于已经准备好的虚拟肽库,然后经过和靶蛋白的虚拟对接,找到能够和靶蛋白结合的小分子多肽,通过计算机软件计算出多肽与靶蛋白结合的方式并打分,我们依据打分结果挑选出与靶蛋白结合较好的配体,合成后用过体外实验筛选和验证。
由阿尔海默症(Alzheimer disease,AD)导致的经济负担和社会问题会日益严重,也已成为全人类共同面临的巨大挑战之一。β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)的过度聚集和Tau蛋白的过度磷酸化被我们认为是AD发生的两大主要假说。许多学者认为APP裂解后形成的Aβ沉积所形成的老年斑是AD发病的主要原因,因此,防止Aβ的聚集是治疗AD的一种有前景的方法。已有的研究证明,可溶性Aβ寡聚体毒性最大,主要通过影响细胞膜离子通道,产生氧化应激,激活神经胶质细胞引发炎症反应等途径。Aβ在人体中有多种存在形式,主要以Aβ1-42和Aβ1-40为主,其中Aβ1-42因为其毒性更大和更易发生聚集而成为研究重点。
发明内容
本发明借助于计算机辅助设计,在β淀粉样蛋白晶体结构的基础上,通过分子对接虚拟筛选技术,搜寻虚拟多肽数据库中与靶标蛋白结合模式与亲和力最佳的多肽配体P22,其多肽序列为YVRHYF。固相合成YVRHYF,利用Aβ1-42蛋白标品分别进行硫磺素T(thioflavinT,ThT)ThT荧光、表面等离子共振(Surface Plasmon Resonance,SPR)和细胞毒性实验,结果表明,多肽P22对Aβ1-42蛋白聚集有良好的结合能力,由此证明,借助本发明设计而成的多肽,可用于抑制Aβ1-42聚集的毒性。
为了实现上述目的,本发明所采用的技术方案是:
一条靶向Aβ抑制性多肽序列P22,所述的多肽序列P22为YVRHYF。
所述的多肽序列P22,包括以所述的多肽序列P22为核心,对该多肽序列P22所进行的相应修饰;修饰材料包括纳米材料、荧光材料、酶类及生物素。
所述的多肽序列P22在抑制β-淀粉样蛋白1-42毒性中的应用。
所述的多肽序列P22在检测β-淀粉样蛋白1-42中的应用。
所述的多肽序列P22在制备β-淀粉样蛋白1-42的靶向药物中的应用。
本发明的有益效果:
1、本发明基于β-淀粉样蛋白晶体结构(PDB ID:6SHS),通过分子对接虚拟筛选技术,获得一条与β-淀粉样蛋白特异性结合的多肽序列P22,其多肽序列为YVRHYF。固相合成多肽,并与β-淀粉样蛋白进行亲和力鉴定,P22序列与Aβ1-42蛋白之间相互作用的平衡解离常数KD为6.154×10-6M,说明亲和力较好。
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