[发明专利]一种间甲氧基苄醇的合成方法

说明书

本发明公开一种间甲氧基苄醇的合成方法：包括(1)以乙二醇和间氯苯甲醛作为原料，以硫酸作为催化剂，在溶剂中经缩合反应，制得乙二醇缩间氯苯甲醛；(3)将所述乙二醇缩间氯苯甲醛溶于有机溶剂中得到混合液；(4)搅拌条件下，向所述混合液中加入缩合剂，加热反应，形成含有乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的反应体系；(5)蒸发除去所述反应体系中的所述有机溶剂，然后冷却，调节体系pH，pH调节后对反应体系分相，得到有机相一；(6)向所述有机相一中加入催化剂和金属还原剂，解析缩醛并还原，得到含有间甲氧基苄醇粗品的反应液；(7)将所述反应液继续分相，得到有机相二，将所述有机相二洗涤，干燥，精馏，得到精制间甲氧基苄醇。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种间甲氧基苄醇的合成方法。

背景技术

3-甲氧基氯苄又名间甲氧基氯苄，3-甲氧基氯苄是合成新型抗心血管类药物盐酸可乐定的关键性中间体。间甲氧基苄醇(间甲氧基苯甲醇)又是合成3-甲氧基氯苄的关键性中间体，因此合成间甲氧基苄醇显得至关重要。目前生产3-甲氧基氯苄的方法主要有以3-甲氧基苯甲醛为原料的方法和以3-羟基苯甲醛为原料的方法的两种：(1)以3-甲氧基苯甲醛为原料的方法是：3-甲氧基苯甲醛经雷尼镍加氢还原得到3-甲氧基苯甲醇，再用亚硫酰氯卤化制得；(2)以3-羟基苯甲醛为原料的方法是：以3-羟基苯甲醛和硫酸二甲酯为原料合成3-甲氧基苯甲醛，以硼氢化钾为还原剂合成3-甲氧基苯甲醇，再以吡啶作为催化剂，用亚硫酰氯卤化合成3-甲氧基氯苄。上述3-甲氧基氯苄的两种合成方法中也涉及3-甲氧基苯甲醇的合成，但方法(1)中的雷尼镍容易失活，加氢反应存在重大危险；方法(2)中3-甲氧基苯甲醇的合成过程较为复杂，且产率不高。

因此本方案提供了一种全新的3-甲氧基苯甲醇(3-甲氧基苄醇醇或间甲氧基苄醇)的合成方案。

发明内容

针对上述存在的间甲氧基苄醇合成过程不安全、产物收率不高且工艺复杂的问题，本发明的目的地在于提供一种合成过程安全、工艺简单且产物收率高的间甲氧基苄醇的合成方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种间甲氧基苄醇的合成方法，包括如下步骤：

一、乙二醇缩间氯苯甲醛的制备：

(1)以乙二醇和间氯苯甲醛作为原料，以硫酸作为催化剂，在溶剂中经缩合反应制得乙二醇缩间氯苯甲醛；

二、乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的制备：

(1)将所述乙二醇缩间氯苯甲醛溶于有机溶剂中得到混合液；

(2)搅拌条件下，向所述混合液中加入缩合剂，加热反应，形成含有乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的反应体系；

三、间甲氧基苄醇的制备：

(1)蒸发除去所述反应体系中的所述有机溶剂，然后冷却，调节体系pH，pH调节后对反应体系分相，得到有机相一；

(2)向所述有机相一中加入催化剂和金属还原剂，解析缩醛并还原，得到含有间甲氧基苄醇粗品的反应液；

(3)然后冷却，将所述反应液继续分相，得到有机相二，将所述有机相二洗涤，干燥，精馏，得到精制间甲氧基苄醇。

进一步地，步骤一、乙二醇缩间氯苯甲醛的制备：在反应容器中加入间氯苯甲醛和溶剂，然后再加入乙二醇和硫酸并搅拌均匀，然后加热进行缩合反应，反应后除去所述溶剂和乙二醇，然后精馏，即得到所述乙二醇缩间氯苯甲醛；所述间氯苯甲醛、乙二醇和所述硫酸之间的摩尔比为1：(2-4)：(0.1-0.5)；所述的溶剂为甲苯或二甲苯。

进一步地，所述的缩合反应的温度为100-120℃，缩合反应的时间为5-10小时。