[发明专利]一种含有依折麦布的复方制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含有依折麦布的复方制剂及制备方法，所得剂型为纳米制剂，粒径在200nm左右，是以三甲基壳聚糖为生物载体，以三聚磷酸钠为螯合剂，借助依折麦布的‑OH、三甲基壳聚糖‑NH₂以及三聚磷酸钠‑OH之间的作用力形成空间网格结构，将水溶性的普伐他汀包裹在内，对依折麦布和普伐他汀的包裹率能够达到90%。其中，依折麦布与普伐他汀的质量比为2‑1：1‑4；所述依折麦布重量份为1‑50重量份、普伐他汀1‑100重量份。有效克服了普伐他汀半衰期短的问题，减少用药次数，提高了患者的顺应性；并且选择依折麦布与三甲基壳聚糖的氨基在水溶液中在螯合剂的作用下，形成空间网络作用，将普伐他汀包裹在内，所得药物组合物具有良好的空间稳定性。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种含有依折麦布与普伐他汀的药用组合物及其制备方法。

背景技术

依折麦布化学名称为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，其结构式如下：

依折麦布是一类新型降胆固醇药物，属于选择性胆固醇吸收抑制剂，通过作用于胆固醇转运蛋白，抑制肠道内胆固醇的吸收，切断胆固醇的外源性吸收途径。依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，也没有诱导P450酶的作用，因此不会和经过P450酶代谢的“他汀”药物起到相互作用，他汀类药物是细胞内胆固醇合成的限速酶，可以减少胆固醇的合成，依折麦布作为首选胆固醇吸收选择性的抑制剂。

普伐他汀是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）的竞争性抑制剂，化学名称1,2,6,7,8,8a-六氢-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-1-萘-3',5',6-三羟基庚酸，常以钠盐的形式存在，结构式如下：

普伐他汀可逆性地抑制HMG-CoA还原酶，可以选择性地作用于合成胆固醇的主要脏器-肝脏和小肠，可抑制胆固醇合成，增加低密度脂蛋白 (LDL)代谢，降低胆固醇。也可增加高密度脂蛋白(HDL)，降低甘油三酯。不影响肾上腺皮质功能，无促进结石形成和晚期白内障形成等不良反应。除调脂作用外，尚有抗炎症、抗氧化、减少内皮素生成、减少组织因子表达、抑制血小板凝集、稳定斑块、抗血栓等多方面作用，故对动脉粥样硬化和冠心病的防治有一定作用。现也已普遍用于心血管疾病的一、二级预防。普伐他汀为中等强度的降酯他汀类药物，亲水性较强（属于水溶性他汀），不易进入肝脏外的其他组织，表现为较高的肝选择性和较少的影响平滑肌增殖，相比脂溶性他汀类，不易透过血脑屏障，不易产生中枢神经系统症状，中枢毒性、肌肉毒性、肝毒性较小，副作用方面均比脂溶性他汀类药物（比如：洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及匹伐他汀）具有优势，总体来看，他汀类药物亲脂性顺序依次为：辛伐他汀洛伐他汀匹伐他汀氟伐他汀阿伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀。而且普伐他汀的血浆清除半衰期半衰期较短，大约1-4 h，半衰期不同导致给药时间不同。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀的半衰期相对较长，大约在10h以上，其中瑞舒伐他汀最长，为20h。半衰期较短的他汀类药物适宜睡前服用，半衰期较长的他汀类药物可在1天内的任何时间一次服用。

依折麦布联合中低强度他汀，可以同时抑制胆固醇的吸收和合成，两种机制互补协同增效，降LDL－C幅度即达50%以上，为临床强化降脂治疗提供了一个新型的选择；并且联合用药的安全性和耐受性与他汀单药治疗相当。许多临床试验证明，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平能明显减低冠心病发病率还有死亡率。当前使用最有效最广泛的调脂药物为他汀类药物，可是因为大剂量他汀类药物的副作用或者患者药物敏感性不同，许多患者难以达到理想降脂效果。