[发明专利]环孢素衍生物的合成方法

说明书

本发明涉及一种环孢素衍生物的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：提供环孢素衍生物的前体流体、碱性流体和ClCH₂OCOCl溶液；将所述前体流体、所述碱性流体进行预混合，得到预混液；将所述预混液输入第一反应室进行反应，制备第一反应液；将所述第一反应液输入第二反应室，与CO₂流体进行反应，制备第二反应液；收集所述第二反应液；将所述第二反应液与所述ClCH₂OCOCl溶液进行反应。该合成方法产率高，且工业安全性高、重现性好、操作简单，易于规模制备。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及环孢素衍生物的合成方法。

背景技术

环孢素A(cyclosporine，CsA)是含有7个N-甲基的十一环肽天然产物，分离于土壤真菌的代谢物，并具有免疫抑制活性。在1983年，CsA首次作为免疫抑制药物被用于肾脏移植后的免疫排斥治疗，显著提高了器官移植后的病人生存率。CsA的出现是器官移植领域的一次革命。由于其免疫抑制及抗炎活性，CsA还被用于治疗免疫相关疾病、炎症或代谢类疾病等疾病。然而CsA的免疫抑制活性在其治疗炎症、感染及代谢类疾病时，会产生毒副作用。因此，改造CsA的结构，去除其免疫抑制活性的同时，保留或提高其抗炎及抗感染等活性，是目前CsA的研究热点。

在CsA的结构修饰中，[methylene-sar]³CsA是一类重要的中间体，可以在碱性条件下与硫醇化合物进行迈克尔加成反应，合成一系列具有抗病毒活性的CsA衍生物(可参见专利文献WO2012/051194A1、WO2014/145686A2)。此外，[methylene-sar]³CsA也可以用于[D-MeAla]³CsA及其衍生物的合成。因此，对于[methylene-sar]³CsA的合成研究具有十分重要的价值。然而，传统的[methylene-sar]³CsA的合成手段较为落后，亟需提高。

[methylene-sar]³CsA的合成最早由Allergan公司在2012年报道，其合成路线如下所示：

将1(CsA)溶于干燥的THF溶剂中，在-78℃条件下，逐滴加入二异丙基氨基锂(Lithium diisopropylamide，LDA)(10equiv.)，防止水气，反应2h。随后温度降至-50℃，向反应液中缓慢通入干燥的CO₂气体，大约30min，反应3h，温度可以慢慢升至室温。然后温度再降至-50℃，加入ClCOOCH₂Cl(10equiv.)，反应过夜，后处理，纯化即得[methylene-sar]³CsA 3。

该合成路线可以一步完成，产率基本在40％左右。然而在实际应用时，该方法操作复杂、危险性高、重现性不好，限制了[methylene-sar]³CsA的规模制备。主要表现在：第一、该反应过程中需要加入过量的LDA，危险性高；第二：多次极低温度的调节，如在加入LDA时，需将反应液温度降至-78℃，反应2小时，温度慢慢升至室温，随后又将温度降至-50℃，操作繁琐；第三：在-50℃条件下，干燥的二氧化碳鼓泡和释放过程，也会使反应处理变得复杂。

发明内容

基于此，本发明提供一种环孢素衍生物的合成方法。该合成方法产率高，且工业安全性高、重现性好、操作简单，易于规模制备。

具体技术方案如下：

本发明的一方面，提供一种环孢素衍生物的合成方法，所述环孢素衍生物具有如下式(I)所示结构通式：