[发明专利]一种α-取代-α-氨基酸酯类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种α‑取代‑α‑氨基酸酯类化合物及其制备方法。在反应器中加入芳香胺和烯基醚溶于溶剂中，在钯催化剂、配体和氧化剂的作用下进行反应，经分离纯化，得到α‑取代‑α‑氨基酸酯类化合物，上述制备方法的反应式如式(I)所示。本发明的方法以简单易得的烯基醚、芳香胺作为反应原料合成一系列α‑取代‑α‑氨基酸酯化合物，该方法具有原料简单易得、操作方便、条件温和、步骤原子经济性高、底物适用性广、官能团容忍性好等特点。

技术领域

本发明涉及医药、有机化工合成技术领域，具体涉及到一种α-取代-α-氨基酸酯类化合物及其制备方法。

背景技术

氨基酸酯类化合物由于其结构上具有空间较近的氨基与酯基官能团，并且具有多个不同化学环境的氮和氧原子，其在医药、农业或者精细化工等领域应用广泛。目前，多取代、多官能团化的复杂胺类化合物的精准合成一直是极具挑战性的课题。

目前，合成α-取代-α-氨基酸酯类化合物的方法相对较少，通常采取三种合成策略，一是α-取代-α-氨基酸的酯化(Org.Lett.2019,21，4873.；J.Med.Struc.2020,1209,127974.；Synthesis.2017,49,770.；Org.Biomol.Chem.2020,18,6949.)，第二种常用的策略是在酯基的α-位用胺进行亲核取代(J.Am.Chem.Soc.2004,126,10846.；RSC Adv.2013,3,17527.；New J.Chem.2015,39,2657.)，第三种是在α-氨基酸酯的α-C上进行亲电取代(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,10808.)。尽管上述的合成方法在构建α-取代-α-氨基酸酯取得了显著的研究进展，但是上述的三种合成方法也存在一定的不足之处，比如原料需要预官能团化(Org.Lett.2013,13,3222.；J.Am.Chem.Soc.2004,126,10846.)，体系会引入卤素原子(Org.Lett.2010,12,1936.；)，反应条件苛刻(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,10808.)，胺基需要脱保护(Org.Biomol.Chem.2012,10,1565.)，因此发展α-取代-α-氨基酸酯的高效便捷的合成方法是十分重要的。我们课题组在2017年开发了一种合成α-氨基酸酯的无导向基团的钯催化富电子烯烃串联的胺化/氧化新方法(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,15926.)。但是，该反应的条件不适用于内烯醚，无法合成α-取代-α-氨基酸酯。并且，从现有的合成技术中可见，内烯烃的活性往往低于末端烯烃，这是一个普遍存在的局限性(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,1238.；Org.Lett.2017,19,5717.；Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,14911.)。

另一方面，种类丰富多样的离子液体可以提高金属催化反应中的均相催化效率(Nature.2006,439,831.；Science.2003,302,792.；Chem.Commun.2006,1049.)。值得一提的是，离子液体的阳离子更容易进入带电中心(Chem.Commun.2018,54,2296.)，而该过程往往可以促进许多化学反应顺利进行。在钯催化的反应中，离子液体通常可以起到溶剂或配体等作用(Catal.Sci.Technol.2021,DOI:10.1039/D0CY01941K.；Catal.A.2020,599,117599.；Org.Lett.2014,16,3008.；Org.Lett.2006,8,5199.)。在此过程中，若将离子液体的纯离子环境应用于钯催化的偶联反应中，其机理和途径可能不同于传统的分子溶剂，从而为复杂的多官能团化分子的合成提供了新的合成策略。因此，将钯催化烯烃双官能团化过程与离子液体的优势相结合，可以在合成方法上实现对于传统技术工艺的突破，克服某些反应原本存在的壁垒。综上，以内烯基醚衍生物为底物，发展操作简单、原料简单易得的合成方法构建结构多样化的α-取代-α-氨基酸酯类化合物仍然是具有挑战性的研究课题。

发明内容