[发明专利]一种酒石酸伐尼克兰杂质的制备方法

说明书

本发明提出的是一种酒石酸伐尼克兰杂质的制备方法，以甲酸铵做氢供体，二硝基化物在钯碳催化下发生还原反应得二氨基化物，和原甲酸三乙酯在氨基磺酸的催化下发生环合反应，解脱除三氟乙酰基，反应结束后蒸除溶剂，二氯甲烷和水溶解浓缩物，二氯甲烷提取水相两次，合并有机相，减压浓缩至干。向浓缩物中乙醇溶解，滴加浓盐酸成盐，过滤，干燥，即得杂质Ⅱ的盐酸盐。本发明首次提供了杂质Ⅱ的制备方法，能够更好地应用于现有酒石酸伐尼克兰制备过程中，提高杂质鉴别和分离度，提升产品质量。

技术领域

本发明涉及的是一种酒石酸伐尼克兰杂质的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

酒石酸伐尼克兰是是一种选择性地作用于α4β2尼古丁受体的部分激动剂，临床上主要用于成人戒烟的药物。伐尼克兰选择性的与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合，与该受体具有高度亲和力。伐尼克兰与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体亚型结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制。

已公布的酒石酸伐尼克兰合成方法都基本相同，都是以2,3,4,5-四氢-1,5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂为起始原料，先用三氟乙酰基保护氨基，再发生硝化反应苯环上引入两个邻位硝基，硝基还原成氨基，邻二氨基与乙二醛环合构建吡嗪环，接着脱去三氟乙酰基保护得到伐尼克兰游离碱，游离碱与酒石酸成盐，即得酒石酸伐尼克兰。合成路线如下：

该路线环合步骤是引入杂质的主要步骤，经过研究发现，中间体3与乙二醛中的杂质甲醛系物反应生成的化合物(杂质Ⅰ)是中间体4中的主要杂质之一，该杂质在后续工序中的衍生物(杂质Ⅱ)为酒石酸伐尼克兰中的杂质。

目前，尚无杂质Ⅱ制备方法的相关文献报道。

发明内容

本发明的目的在于填补现有技术的空缺，提出一种酒石酸伐尼克兰杂质Ⅱ的制备方法及用途，为酒石酸伐尼克兰原料药的质量进行有效控制夯实基础。

本发明的技术解决方案：一种酒石酸伐尼克兰杂质，其化学结构式如下所示：

该酒石酸伐尼克兰杂质的制备方法，具体步骤如下：

1)以甲酸铵做氢供体，二硝基化物在钯碳催化下发生还原反应，反应结束后滤除钯碳，滤液浓缩至干，浓缩物中加入二氯甲烷和水，溶解，萃取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相经水洗，饱和氯化钠水洗后，减压浓缩至干得二氨基化物粗品，粗品经异丙醇重结晶处理后即得二氨基化物；

2)二氨基化物和原甲酸三乙酯在氨基磺酸的催化下发生环合反应，反应结束后蒸除溶剂，二氯甲烷和水溶解浓缩物，调节pH至8～9，萃取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相减压浓缩至干，柱层析纯化浓缩物即得杂质Ⅰ；

3)甲醇溶剂中杂质Ⅰ被氢氧化钠水溶液水解脱除三氟乙酰基，反应结束后蒸除溶剂，二氯甲烷和水溶解浓缩物，二氯甲烷提取水相两次，合并有机相，减压浓缩至干。向浓缩物中乙醇溶解，滴加浓盐酸成盐，过滤，干燥，即得杂质Ⅱ的盐酸盐。

所述步骤1)(二氨基化物制备)过程中二硝基化物和甲酸铵的投料比优先1： 6.0～10.0，5％钯炭投料量优选二硝基化物投料量的30～70％；反应温度优选 20～50℃，反应溶剂可以是甲醇或者水；

所述步骤2)(杂质Ⅰ制备)过程中中间体3和原甲酸三乙酯的投料比优先1： 1.0～1.5，氨基磺酸投料量优选中间体2投料量的1～5％；反应温度优选20～40℃；

所述步骤3)(杂质Ⅱ的盐酸盐制备)过程中杂质Ⅰ和氢氧化钠的投料比优先1：1.5～2.5，反应温度优选50～60℃；pH的调节终点优选1～2。