[发明专利]一种复合药物涂层球囊，其制备方法以及复合药物涂层球囊扩张导管

说明书

本发明公开了一种复合药物涂层球囊，包括球囊和覆盖在球囊表面的复合药物涂层，所述复合药物涂层包括底层涂层、中间层涂层和外层涂层，所述底层涂层涂覆于球囊表面，其由药物A和亲水性赋形剂组成；所述中间层涂层由包裹剂包裹的药物B和亲水性赋形剂/亲脂性赋形剂/两亲性赋形剂组成；所述外层涂层由药物C和亲脂性赋形剂/两亲性赋形剂组成。本发明还公开了所述复合药物涂层球囊的制备方法以及一种复合药物涂层球囊扩张导管。本发明的复合药物涂层球囊，能够降低球囊输送过程中药物的损失，同时能够使得血管病变位置短期拥有有效药物浓度，抑制血管再狭窄，而且还可以提供长时间的药物释放，保持更长药物作用时间，降低再狭窄率。

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种复合药物涂层球囊，该复合药物涂层球囊的制备方法，以及包括该复合药物涂层球囊的球囊扩张导管。

背景技术

近年来，随着神经影像学、导管技术和材料、计算机等科学的迅速发展，血管内介入技术在治疗血管病方面日臻成熟，以其微创、安全、有效等特点受到医生与患者的肯定，目前已成为血管病的重要治疗方法之一。

球囊血管成形术是一种通过物理扩张动脉粥样硬化、病变血管中的管腔直径减小或狭窄的区域来治疗血管疾病的已建立的方法。典型地，采用可在循环系统内前进到病变区域的导管进行血管成形术。导管具有位于远端的被充液以使狭窄区域膨胀和扩张的球囊。在很多情况下，诸如在冠状动脉中，也在球囊外部之上扩张支架。在球囊的泄压和移除之后，支架保留在原处以保持扩张的管腔的通畅。

药物涂层支架在治疗血管狭窄方面取得了极大的成功。但长期的临床试验结果表明，药物涂层支架会对人体产生由金属构架和多聚物载体造成的副反应及血管内晚期血栓的风险，术后产生的支架内再狭窄也成为了另一棘手的问题。在随后的新器械和治疗技术的研究中，药物洗脱球囊(以下简称“DCB”、“DEB”或“药物球囊”)成为了治疗支架内再狭窄的新兴手段，由于其独特优势而得到了广泛应用。

药物球囊是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗性球囊药物释放技术，它是将抗增生性的药物，如紫杉醇，涂层于球囊表面，当球囊到达病变部位被撑开、扩张，与血管壁内膜接触时，药物快速释放、转移药物在局部血管壁内的技术，药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后的血管再狭窄。药物涂层球囊一方面药物能有效抑制平滑肌细胞过度增生从而降低再狭窄发生率，另一方面无需置入支架，从而减少了血管内膜的炎症反应、降低了支架内血栓形成风险、缩短了双联抗血小板时间、减少了出血风险。另外，在冠状动脉疾病的临床研究中，药物球囊在治疗支架内再狭窄、小血管病变、分叉病变时显示出更好的有效性和安全性，并且还适用于高出血风险患者、正在口服抗凝药物或近期进行外科手术的患者。

药物涂层球囊扩张导管的基本原理是局部给药，作为药物涂层球囊的重要技术指标，药物涂层至关重要。在血管内的药物涂层牢固度、在动脉的药物释放能力、药物被血管吸收的能力均靠药物涂层所决定。从目前公开的专利和文献中也可以看出，获得结晶型的药物涂层已经形成了共识，这是药物球囊产生治疗作用的首要前提。然而目前的技术获得的紫杉醇晶体尺寸较大，结晶松散，晶体和载体之间没有牢固的结合，呈现出分离或无载体的现象，这种涂层的牢度不高，在药物球囊穿越和扩张过程中会有较大损失，药物利用率不高。而且较大的晶体尺寸意味着药物涂层可能在手术过程中产生药物颗粒，这些药物颗粒随着血液循环进入微循环系统或者毛细血管，容易造成血栓堵塞。很多涂层技术采用的载体单一，解决不了药物的快速释放转载和药物的输送损失过大以及微粒之间的矛盾。也有涂层技术是在涂层外面设置保护膜，从而减少输送过程的药物损失，但设计的保护膜过于封闭，药物被隔离无法直接与血管壁接触，过小的接触面积同样对药物的释放造成不利影响。