[发明专利]一种啶酰菌胺的制备方法

说明书

本发明提供一种啶酰菌胺的制备方法，本发明制备方法简单，后处理简便，无需进行复杂的操作，且所用原料基本均为廉价易得的基础化工原料，成本较低，适合工业化生产。本发明制备方法中使用一种多肽酶，该多肽酶以4'‑氯‑2‑氨基联苯和2‑氯烟酰氯为底物，将底物转化为啶酰菌胺。

技术领域：

本发明涉及到农药杀菌剂领域，具体是广谱型杀菌剂啶酰菌胺以及制备方法。

背景技术：

啶酰菌胺(2-氯-N-(4-氯联苯-2-基)烟酰胺)是一种烟酰胺类杀菌剂，由德国巴斯夫公司首次研发成功，杀菌谱较广，具有预防作用，几乎对所有类型的真菌病害都有活性，对防治白粉病、灰霉病、根腐病、菌核病和各种腐烂病等非常有效，不易产生交互抗性，对其他药剂的抗性菌亦有效，主要用于包括油菜、葡萄、果树、蔬菜和大田作物等病害的防治。试验结果表明，啶酰菌胺对油菜菌核病具有明显的防治效果，适期用药一次病株率防效和病情指数防效均可达80％以上，优于目前推广应用的其他药剂，显著高于多菌灵的防效。用50％啶酰菌胺水分散粒剂防治油菜菌核病，一般年份每亩用药24～36克，发生偏重年份每亩用药36～48克。

啶酰菌胺是一种线粒体呼吸抑制剂，为琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)，它通过抑制线粒体电子传递链上琥珀酸辅酶Q还原酶(也称为复合物II)而起作用，其作用机理与其他酰胺类和苯甲酰胺类杀菌剂类似。它对病原菌整个生长环节均有作用，尤其孢子发芽抑制作用更强。它也具有出色的预防效果和很好的叶内渗透性。可以在植物叶部垂直渗透和向顶传输，具有优异的预防作用，并有一定的治疗效果。它可以抑制孢子萌发、芽管伸长、附着器形成，在真菌的所有其他生长期也有效，呈现卓越的耐雨水冲刷性和持效性。

2-氯-N-(4-氯联苯-2-基)烟酰胺

现有报道的主要合成方法是2-氯烟酰氯和中间体4'-氯-2-氨基联苯缩合而得。2-氯烟酰氯由2-氯烟酸酰化得到，4'-氯-2-氨基联苯合成方法较多。

早期文献(EP0545099,1993)中就有报道，对氯苯硼酸和邻氯硝基苯在金属钯的催化作用下，得到4'-氯-2-氨基联苯，然后在钯碳的条件下催化氢化得到关键中间体4'-氯-2-氨基联苯，随后和2-氯烟酰氯偶联反应得到啶酰菌胺。此方法具有三废量少，收率高等优点；但是催化过程中使用了两次金属钯催化剂并且使用了对氯苯硼酸作为起始原料，造成了生产成本大大增加，所以后期有很多研究做了这方面的继续优化(Adv.Synth.Catal.2010,352,3089-3097)以及新方法的开发(Chem.Eur.J.2010,16,4725-4728；Eur.J.Org.Chem.2015,3048-3052)。

邻卤素取代的苯胺为起始原料，在金属钯的催化条件下，也可以得到中间体4'-氯-2-氨基联苯。EP0545099中报道了邻碘苯胺与对氯苯硼酸通过Suzuki反应制备中间体4'-氯-2-氨基联苯，US20100184739中报道了邻溴苯胺与对氯苯硼酸通过Suzuki反应制备中间体4'-氯-2-氨基联苯，但都是用了昂贵的Pd₂(dba)₃催化剂，同时使用了叔丁基膦最为配体，昂贵的原材料使其失去了实际的产业化价值。

Synlett，2011,14,2064-2068，中报道了选择性镁插入1,4-二氯苯出发，经过氯化锂催化制备格式试剂，然而该方案反应不彻底，收率低，并且使用了昂贵的金属钯作为催化剂，不适合规模化生产。