[发明专利]特异于结合素-4的双环肽配体

权利要求书

1.一种特异于结合素-4的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个半胱氨酸残基，所述分子支架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。

2.根据权利要求1所限定的肽配体，其中所述环序列包含3、6、7、8或9个氨基酸，例如3、6、7或9个氨基酸，特别是3或9个氨基酸。

3.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列之一由3个氨基酸组成，另一个由9个氨基酸组成。

4.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体，其中所述肽配体包含选自以下的氨基酸序列：

C_i-P/A/Hyp-F/Y-G/A-C_ii-X₁-X₂-X₃-W/1-Nal/2-Nal-S/A-X₄-P-I/D/A-W/1-Nal/2-Nal-C_iii(SEQ ID NO：38)；

C_i-W/A-P-L-D/S-S/D-Y-W-C_ii-X₅-R-I-C_iii(SEQ ID NO：39)；

C_i-V-T-T-S-Y-D-C_ii-F/VV-L/V-H/R/T-L-L/G-G/Q/H-C_iii(SEQ ID NO：40)；

C_i-X₆-X₇-X₈-C_ii-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-C_iii(SEQ ID NO：41)；和

C_i-W/A/Y-P/A-L-D/S/A-S/D/P/A-Y-W/1-Nal-C_ii-X₅-R/HArg/A-I-C_iii(SEQ ID NO：42)；

其中：

X₁-X₅代表任何氨基酸残基，包括修饰的和非天然的氨基酸；

X₆代表：Gly；Pro或Pro的非天然衍生物，其选自氮杂环丁烷(Aze)、羟脯氨酸(HyP)、4-氨基-脯氨酸(Pro(4NH))、恶唑烷-4-羧酸(Oxa)、八氢吲哚羧酸(Oic)或4，4-二氟脯氨酸(4，4-DFP)；Ala或选自氨基异丁酸(Aib)的Ala的非天然衍生物；或肌氨酸(Sar)；

X₇代表：Phe或Phe的非天然衍生物，其选自3-甲基-苯丙氨酸(3MePhe)、4-甲基-苯丙氨酸(4MePhe)、高苯丙氨酸(HPhe)、4，4-联苯丙氨酸(4，4-BPA)或3，4-二羟基-苯丙氨酸(DOPA)；Tyr；或Ala或Ala的非天然衍生物，其选自1-萘丙氨酸(1-Nal)、2-萘丙氨酸(2-Nal)或2-吡啶基丙氨酸(2Pal)；

X₈代表：Gly；Ala；Asp；Lys或Lys的非天然衍生物，其选自乙酰化赖氨酸(KAc或Lys(Ac))；Phe；Glu；Gln；Leu；Ser；Arg；或磺基丙氨酸(Cya)；

X₉不存在或代表：Met或Met的非天然衍生物，其选自蛋氨酸砜(Met(O2))；Gln或Gln的非天然衍生物，其选自高谷氨酰胺(HGln)；Leu或Leu的非天然衍生物，其选自高亮氨酸(HLeu)或正亮氨酸(Nle)；Lys；Ile；叔丁基丙氨酸(tBuAla)；或甲基高丝氨酸(HSe(Me))；

X₁₀代表：Pro；Lys或Lys的非天然衍生物，其选自乙酰化赖氨酸(KAc或Lys(Ac))；Arg或Arg的非天然衍生物，其选自2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)，高精氨酸(HArg)或N-甲基-高精氨酸；Glu；Ser；Asp；Gln；Ala；羟脯氨酸(HyP)；或磺基丙氨酸(Cya)；

X₁₁代表：Asn或选自N-甲基-天冬酰胺的Asn的非天然衍生物；Thr；Asp；Gly；Ser；His；Ala或Ala的非天然衍生物，其选自噻嗯-丙氨酸(Thi)、2-(1,2,4-三唑-1-基)-丙氨酸(1,2,4-TriAz)或β-(4-噻唑基)-丙氨酸(4ThiAz)；Lys；或磺基丙氨酸(Cya)；

X₁₂代表：Trp或Trp的非天然衍生物，其选自氮杂色氨酸(AzaTrp)、5-氟-L-色氨酸(5FTrp)或甲基色氨酸(TrpMe)；或Ala或Ala的非天然衍生物，其选自1-萘丙氨酸(1-Nal)或2-萘丙氨酸(2-Nal)；

X₁₃代表：Ser或选自高丝氨酸(HSer)的Ser的非天然衍生物；Ala；Asp；或Thr；

X₁₄代表：Trp或选自氮杂色氨酸(AzaTrp)的Trp的非天然衍生物；Ser；Ala或Ala的非天然衍生物，其选自2-(1,2,4-三唑-1-基)-丙氨酸(1,2,4-TriAz)、1-萘丙氨酸(1-Nal)或2-萘丙氨酸(2-Nal)；Asp；Phe或选自3,4-二羟基-苯丙氨酸(DOPA)的Phe的非天然衍生物；Tyr；Thr或选自N-甲基-甲状腺原氨酸的Thr的非天然衍生物；四氢吡喃-4-丙酸(THP(O))；或二氧-4-四氢硫代吡喃基乙酸(THP(SO2))；

X₁₅代表Pro或Pro的非天然衍生物，其选自氮杂环丁烷(Aze)、哌啶酸(Pip)或恶唑烷-4-羧酸(Oxa)；

X₁₆代表：Ile或选自N-甲基-异亮氨酸(NMeIle)的Ile的非天然衍生物；Ala或Ala的非天然衍生物，其选自3-环己基-丙氨酸(Cha)或环丙基-丙氨酸(Cpa)；Pro或选自羟脯氨酸(HyP)的Pro的非天然衍生物；Asp；Lys；环戊基-甘氨酸(C5A)；四氢吡喃-4-丙酸(THP(O))；或二氧-4-四氢硫代吡喃基乙酸(THP(SO2))；

X₁₇代表：Trp或选自氮杂色氨酸(AzaTrp)或5-氟-L-色氨酸(5FTrp)的Trp的非天然衍生物；Phe；Tyr；1-萘丙氨酸(1-Nal)；或2-萘丙氨酸(2-Nal)；

Hyp代表羟脯氨酸、1-Nal代表1-萘丙氨酸、2-Nal代表2-萘丙氨酸、HArg代表高精氨酸和C_i、C_ii和C_iii分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。