[发明专利]一种高纯度托伐普坦的制备方法

说明书

本发明提供了制备高纯度托伐普坦的方法。具体而言，本发明通过结晶纯化控制中间体N‑(4‑(7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[b]氮杂‑1‑基羰基)‑3‑甲基苯基)‑2‑甲基苯甲酰胺的质量，得到高纯度的该中间体，通过对该中间体还原得到托伐普坦的工艺条件进行控制和后续纯化得到高纯度托伐普坦。本发明成本低，制备过程简单，反应条件温和，制得的托伐普坦纯度高达99.9％以上，收率达80％以上，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种高纯度托伐普坦的制备方法。

背景技术

托伐普坦(Tolvaptan)是日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd)合成开发的一种特异性精氨酸加压素受体拮抗剂。2011年09月于中国获批上市，并实行制剂地产化 (浙江大冢制药)，商品名为“苏麦卡(Samsca)”，用于治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症(血钠浓度125mEq/L，低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳)，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿素分泌异常综合症(SIADH)的患者。

另外，2015年05月，托伐普坦于欧洲药品局(EMA)获批新适应症：用于减缓常染色体显性遗传性多囊性肾病(ADPKD)的治疗，商品名“Jinarc”。2018年04月于美国药监局(FDA) 获批该适应症，商品名“Jynarque”。

CN101817783公开了一种托伐普坦中间体(化合物4)的合成路线(步骤1)；专利CN107663171公开了一种使用二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠作为还原剂制备托伐普坦的方法(步骤2)：

但是现有技术中，仍有以下几种明显缺陷：

(1)中间产品(化合物4)中产生的杂质较多(如下述结构，杂质1、杂质2、杂质3)，尤其是杂质2、杂质3，是主要的副产物。部分杂质(如杂质2)会在后续还原反应时随着工艺进一步衍生成其他杂质，衍生后难以清除，因此不易得到纯度较高的API：

(2)还原化合物4制备化合物1时，在反应到最后阶段，由于化合物4的浓度变的非常低，低浓度的化合物4较难被还原剂还原；进一步，在析出产物化合物1时会将残留的化合物4包裹，导致化合物4无法与还原剂接触，从而残留至化合物1中。因化合物4和化物1 的结构高度相似(分子量相差2)，残留的化合物4较难从化合物1中清除；

(3)由化合物4还原制备化合物1的过程中，难以避免会产生脱氯杂质(化合物2)，脱氯杂质与产物化合物1结构同样高度相似，难以被清除。因此，需通过工艺参数的优化，控制脱氯杂质(化合物2)的产生。

发明内容

为克服现有技术缺陷、提高托伐普坦纯度，本发明在已有技术基础上，通过工艺改进，提高了中间体的纯度、降低了成品杂质含量，并通过工艺参数优化，在还原步骤成功避免了原料残留和脱氯杂质(化合物2)的产生，得到了低成本、高纯度的托伐普坦。

本步骤使用还原剂还原时，由于还原剂在溶剂中有一定的碱性，且反应初始阶段，若还原剂的局部浓度过大，或者反应体系的局部温度过高，都会促使苯化合物1的苯环氯原子脱去，产生脱氯杂质(化合物2)，化合物2与化合物1结构、性质高度相似，结晶、打浆等常规的纯化手段几乎无清除效果；

这两个杂质结构上与托伐普坦相类似，通过结晶等手段均难以清除。专利CN107663171 为避免脱氯杂质(化合物2)的产生，采用了中性化合物二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠作为还原剂，虽然能有效避免化合物2的产生，其成本较硼氢化钠高出数倍，且引入的铝离子必须要有额外的清除工序，否则极易引入到成品中，给成品的金属元素超过ICH限度带来风险，同时额外的清除工序，也增加了生产的周期及各种成本。