[发明专利]一种双功能细胞毒素及其用途

说明书

本发明提供了一种包含多卡霉素类似物与氮芥类化合物的双功能细胞毒素，本发明还提供了包含偶联上述毒素的抗体药物偶联物及其制药用途。本发明提供的双功能细胞毒素对SK‑BR‑3(人乳腺癌细胞)、SMMC7721(人肝癌细胞)、SK‑OV‑3(人卵巢腺癌细胞)、A549(人非小细胞肺癌细胞)、NCI‑N87(人胃癌细胞)、Raji(人淋巴瘤细胞)、Jurkat(急性T细胞白血病细胞)均表现出良好的细胞毒活性。

技术领域

本发明涉及一种化合物，具体涉及多卡霉素类细胞毒素，本发明还涉及包含上述偶联化合物的药物组合物、抗体药物偶联物(Antibody Drug conjugate,ADC)及其制药用途。

背景技术

烷化剂是一类化学性质高度活泼的化合物，其在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子(如DNA、RNA、酶等)中含有丰富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，肿瘤组织的消退，因此在抗肿瘤药物中广泛应用。

CC-1065是最早由Upjohn公司在1978年从泽耳链霉菌(Streptomyces zelensis)中分离得到的一种烷化剂【Hanka,L.J.；Dietz,A.；Gerpheide,S.A.；Kuentzel,S.L.；Martin,D.G.J.Antibiot.1978,31,1211-1217.Martin,D.G.；Biles,C.；Gerpheide,S.A.；Hanka,L.J.；Krueger,W.C.；McGovren,J.P.；Mizsak,S.A.；Neil,G.L.；Stewart,J.C.；Visser,J.J.Antibiot.1981,34,1119-1125.】，其在体外和体内实验中表现出高效的抗肿瘤与抗菌活性【Frolova,V.I.；Kuzovkov,A.D.；Chernyshev,A.I.；Taig,M.M.；Ircenitskaya,L.P.；Terentyeva,T,G.；Fomma,I.P.Antibiotiki 1982,27,483-487.】。CC-1065与DNA的小沟中的特定序列结合，阻碍DNA双链的打开，进而影响DNA的转录和复制，导致细胞功能丧失，细胞死亡【Boger,D.L.；Johnson,D.S.；Yun,W.；Tarby,C.M.Bioorg.Med.Chem.1994,2,115-135.Boger,D.L.；Ishizaki,T.；Zarrinmayeh,H.J.Am.Chem.Soc.1991,113,6645-6649.Hurley,L.H.；Reynolds,V.L.；Swenson,D.H.；Petzold,G.L.；Scahill,T.A.Science 1984,226,843-844.】。随后，多种CC-1065的类似物和前药被合成并报道，如CBI((8bR,9aS)-2-甲基-9,9a-二氢-1H-苯并[e]环丙基[c]吲哚-4(2H)-酮)，Seco-CBI((S)-1-(氯甲基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚-5-酚)，CPI((7bR,8aS)-2,7-二甲基-1,2,8,8a-四氢环丙基[c]吡咯并[3,2-e]吲哚-4(5H)-酮)，Seco-CPI((S)-8-(氯甲基)-1,6-二甲基-3,6,7,8-四氢吡咯并[3,2-e]吲哚-4-酚)，这些类似物和前药被统称为多卡霉素(Duocarmycin)类细胞毒素。

氮介类化合物是β-氯乙胺类化合物的总称，包括单β-氯乙胺类和双β-氯乙胺类等。纵观其结构,氮芥类化合物一般分为两部分:烷基化部分和载体部分。烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基,载体部分可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药动学性质,从而影响药物的毒性、选择性和抗肿瘤活性，因此选用不同载体的氮芥类药物设计具有重要的意义。一般认为氮芥类化合物的抗肿瘤作用机制是通过在体内形成高度活泼的乙撑亚胺离子或碳正离子，成为亲电性的强烷化剂，进而与生物大分子(如DNA、RNA)中的富电子基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而达到抗肿瘤目的。