[发明专利]乙烯基磺酰胺或乙烯基酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种乙烯基磺酰胺或乙烯基酰胺类化合物及其制备方法和用途，结构如式I所示，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的化合物能够于制备用于治疗由TEADs介导的疾病或病症的药物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种多取代的靶向转录因子TEADs家族的自棕榈酰化活性抑制类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途。

背景技术

TEA结构域转录因子TEAD是Hippo信号通路的末端效应器，在细胞生长、控制器官大小及胚胎发育中扮演着重要的作用。在哺乳动物细胞中，TEAD家族共包含TEAD1-4四个同源蛋白，整体同源性在61％-73％左右。TEAD1促进心脏中特异基因表达，对心肌细胞的分化具有重要作用。TEAD2主要在神经发育过程调节基因表达。TEAD4主要与胚胎着床有关。而TEAD3的特异性功能目前研究的还不是很清楚。在所有组织中都至少会表达一种TEAD，有的会同时表达四种TEAD，其广泛表达具有非常重要的生理功能。

TEAD由一个N端的DNA结合结构域(约80-90个氨基酸)，中央连接部分(约90-100个氨基酸)和C端的YAP/TAZ/VgLL结合结构域(约220个氨基酸)三部分组成。TEAD通过招募共激活因子如YAP，TAZ，VgLL和p160等激活Hippo通路下游基因转录，如CTGF，Cyr61，NF2和Axl等。诸多研究表明，TEAD家族蛋白在许多实体瘤中高表达，如胃癌，结肠癌，乳腺癌及前列腺癌等，与病人的较差的生存率显著相关，是非常有开发潜力的药物靶标。传统的药物研究主要针对TEAD与其共激活因子YAP的蛋白-蛋白相互作用界面，但由于界面狭长，亲和力极高(纳摩尔级别)，传统的小分子抑制剂难以直接靶向，目前只有多肽类抑制剂报道。

近期研究表明，TEAD在生理条件下在保守的半胱氨酸位点会发生自棕榈酰化，是首个被发现可进行自棕榈酰修饰的转录因子，将棕榈酰辅酶A的量与转录因子调控直接联系起来。自棕榈酰化对TEAD的稳定性和功能非常重要，抑制TEAD棕榈酰化会抑制TEAD转录活性以及TAZ介导的肌肉分化和果蝇的组织生长。现有的靶向此口袋的抑制剂只有非甾体抗炎镇痛药氟芬那酸及其衍生物，与底物棕榈酸相比亲和力较弱(K_D＝73μM)，选择性较差，且骨架单一，因此仍需开发活性强、特异性好、作用机制明确的TEAD抑制剂来阐明TEAD棕榈酰化的功能以及为Hippo通路相关疾病治疗提供全新治疗手段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乙烯基磺酰胺类或乙烯基酰胺类化合物，用作TEAD抑制剂，活性强、特异性好、作用机制明确。

本发明的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，

式中，为单键或双键；

Z为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

A为NH或O；

为C6-C12芳基或5-14元杂环基；

s为0、1或2；各R₁独立地为氢、OH、卤素、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、CN、-C(＝O)O(C1-C10烷基)、-C(＝O)(C1-C10烷基)、或-OC(＝O)(C1-C10烷基)；