[发明专利]一种含螺二氢嘧啶衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一类如式（I）所示的新型的5‑芳基‑4'‑羟基‑7‑甲基‑3‑氧代‑2'‑芳基‑3,4',5,5'‑四氢‑2'H‑螺[噻唑[3,2‑a]嘧啶‑2,3'‑噻吩]‑6‑甲酸乙酯衍生物，式（I）中，取代基R₁是H、F、Cl、Br、C_1‑4的烷基、烷氧基、羟基、腈基、硝基、羧基或/和磺酸基；R₂是H、F、Cl、Br、C_1‑4的烷基、烷氧基、羟基、腈基、乙酰基、羧基或/和磺酸基。本发明的5‑芳基‑4'‑羟基‑7‑甲基‑3‑氧代‑2'‑芳基‑3,4',5,5'‑四氢‑2'H‑螺[噻唑[3,2‑a]嘧啶‑2,3'‑噻吩]‑6‑羧酸乙酯衍生物对肿瘤细胞具有一定的抑制活性，并且其合成方法简单，材料易得。可用于制作抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及一类新药物化合物，具体的说，涉及一种5-芳基-4'-羟基-7-甲基-3-氧代-2'-芳基-3,4',5,5'-四氢-2'H-螺[噻唑[3,2-a]嘧啶-2,3'-噻吩]-6-羧酸乙酯衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用。

背景技术

癌症是目前严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病之一，近几十年来，随着疾病的转变和人口老龄化趋势，我国癌症负担日益增加，癌症防治面临严峻的形势。因此抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性和毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的主要方向之一。

嘧啶环广泛存在于自然界，是生命系统必须的分子结构单元。嘧啶衍生物的合成与转化、生物活性与代谢研究已引起人们的重视。二氢嘧啶酮是一类重要的含氮杂环化合物，大多具有生物活性，在医药、生物等方面具有重要应用。一些 3, 4-二氢嘧啶-2-酮化合物（DHPMs）具有显著的药理活性，是重要的治疗高血压、冠心病、心脑血管疾病的药物，如可用作钙拮抗剂（J. Med. Chem., 1995, 38, 119-129.）、降压剂（SQ 32,547、SQ 32,926）（J. Med. Chem., 1991, 34, 806-811）、α_1a拮抗物、还可以作为研制抗癌药物的先导物（Chem. Biol., 2000, 7, 275-286）等，并在抗微生物、抗病毒、杀菌、消炎等药物领域有着广阔的应用。因而合成二氢嘧啶酮母核成为近年来生物活性有机杂环化合物研究的热点之一。

近十年来，人们对3,4-二氢嘧啶酮衍生物在治疗学和制药学上的特性和生物活性的进一步研究。结果发现其衍生物S-Monastrol对有丝分裂（Eg5）驱动蛋白具有抑制作用，这为肿瘤疾病的治疗提供了一个新的思路和方法。但由于3,4-二氢嘧啶酮衍生物具有活性低、选择性差等不足, 因此,其临床应用明显受到限制。因此以3,4-二氢嘧啶酮衍生物为先导化合物，进行结构修饰，寻找新型、安全、高效的抗肿瘤药物已成为该领域国内外科学家们研究的重要课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含螺二氢嘧啶衍生物，即一种新型的5-芳基-4'-羟基-7-甲基-3-氧代-2'-芳基-3,4',5,5'-四氢-2'H-螺[噻唑[3,2-a]嘧啶-2,3'-噻吩]-6-羧酸乙酯衍生物。

本发明的目的也在于提供一种含螺二氢嘧啶衍生物的制备方法。

本发明的目的也在于提供一种含螺二氢嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：一种含螺二氢嘧啶衍生物，其特征在于，其化学结构式如式I所示：

式（I）中，取代基R₁是H、F、Cl、Br、C_1-4的烷基、烷氧基、羟基、腈基、硝基、羧基或/和磺酸基。

式（I）中，取代基R₂是H、F、Cl、Br、C_1-4的烷基、烷氧基、羟基、腈基、乙酰基、羧基或/和磺酸基。

一种含螺二氢嘧啶衍生物的制备方法，反应通式为：