[发明专利]一种含螺二氢嘧啶衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种含螺二氢嘧啶衍生物，其特征在于，其化学结构式如式(I)所示：

式（I）中，取代基R₁是H、F、Cl、Br、C_1-4的烷基、烷氧基、羟基、腈基、硝基、羧基或磺酸基;

式（I）中，取代基R₂是H、F、Cl、Br、C_1-4的烷基、烷氧基、羟基、腈基、乙酰基、羧基或磺酸基。

2.一种如权利要求1所述的含螺二氢嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1) 将R₁取代的苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、硫脲和催化剂溶于反应溶剂中, 在加热回流条件下反应，反应完成后，冷却析出固体，过滤得中间体2-巯基-4-甲基-6-取代苯基-1,6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；

(2) 将上述中间体2-巯基-4-甲基-6-取代苯基-1,6-二氢-嘧啶-5-羧酸乙酯、碱、溴乙酸乙酯溶于反应溶剂中，加热回流，反应完成后，冷却得中间产物7-甲基-3-氧代-5-取代苯基-3,5-二氢-2H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，此中间体不经后处理直接用于下一步反应，在原反应体系中加入R₂取代的苯甲醛和哌啶继续回流反应，反应完毕后，冷却析出固体，柱层析分离提纯得中间体2-取代苯亚甲基-7-甲基-3-氧代-5-取代苯基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯；

(3) 将上述中间体2-取代苯亚甲基-7-甲基-3-氧代-5-取代苯基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯、2,5-二羟基-1,4-二噻烷和碱溶于反应溶剂中，于25℃下反应，待反应结束后，柱层析分离提纯得产物5-取代苯基-4'-羟基-7-甲基-3-氧代-2'-取代苯基-3,4',5,5'-四氢-2'H-螺[噻唑并[3,2-a]嘧啶-2,3'-噻吩]-6-羧酸乙酯，即所述含螺二氢嘧啶衍生物；

其中，R₁和R₂的定义如权利要求1所述。

3.如权利要求2所述的含螺二氢嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中缩合反应所用的催化剂为氨基磺酸，反应溶剂为无水乙醇。

4.如权利要求2所述的含螺二氢嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中环化反应生成噻唑所用的碱为吡啶，羟醛缩合反应所用的碱为哌啶，反应溶剂均为无水乙醇。

5.如权利要求2所述的含螺二氢嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中缩合反应所用的的碱为三乙胺，反应温度为25℃，反应溶剂为无水乙醇。

6.如权利要求1所述的含螺二氢嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的含螺二氢嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。