[发明专利]一种(Z)-烯烃吲哚化合物及其制备方法

说明书

本发明属化学合成领域，涉及一种(Z)‑烯烃吲哚化合物及其制备方法。本发明所述的(Z)‑烯烃吲哚采用Lewis acid催化制备，方法简便，底物应用广泛，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂。所述技术路线Lewis acid催化中制备(Z)‑烯烃吲哚成本显著降低，可完成大量制备，本发明的方法可以良好地控制烯烃吲哚的构造异构体的选择性。

技术领域

本发明属化学合成领域，涉及一种(Z)-烯烃吲哚化合物及其制备方法。

背景技术

众所周知，随着地球环境的恶化，恶性肿瘤严重威胁着人类的健康，每年死于恶性肿瘤的人数达数百万，约占全球患病死亡人数的1/4，所以恶性肿瘤的有效治疗是临床医学亟待解决的问题，也是生物医学科学领域的研究热点之一。在肿瘤的主要治疗方法中，药物治疗始终占据重要的主导地位。

业内公知，吲哚类化合物是一类非常重要的含氮杂环化合物，包括其衍生物生物碱等。由于吲哚及其衍生物在杀菌、抗炎、杀虫以及抗肿瘤等方面表现出广谱生物活性，对吲哚的研究已经吸引了国内外众多科学家的关注，尤其，随着吲哚类抗肿瘤药物长春碱与长春新碱在临床上的广泛应用，吲哚类化合物的抗肿瘤生理活性逐渐突出优势，引起了大众的关注，所以研究更多新的吲哚类化合物具有重要实践意义。

目前，如上述吲哚类化合物其中部分吲哚类抗肿瘤药物已经上市进入临床使用，其中，靛玉红A是一种吲哚的缩合产物，该化合物对慢粒白血病具有明显的抑制作用，且具有临床疗效可靠，毒副作用小，对骨髓无明显抑制作用等特点；褪黑素(melatonin,MLT)B，是由松果体分泌的吲哚类激素，化学名为5-甲氧基-N-乙酰吲哚乙胺，是一种重要的生理性肿瘤抑制剂，体内外实验和临床应用均表明，MLT能有效抑制乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等多种肿瘤，在预防、治疗和延缓肿瘤方面具有显著效果；2006年，由Sugen公司上市的SU11248(商品名：舒尼替尼)C是采用高通量筛选的方法制得的3位接有吡唑的吲哚醌类抗癌化合物，其为一种多靶点抑制剂，主要用于临床治疗恶性间质瘤或转移性肾细胞癌。

从夹竹桃科长春花植物(Vinca rosea)中提出的具有抗癌作用的生物碱，现已正式用于临床的有主要为长春碱D(vinblastine，VLB)、长春新碱E(vincristine，VCR)及半合成的长春酰胺F(长春地辛，vindesine，VDS)和长春瑞宾G(vinorelbine，VBR)；此类化合物的化学结构相似，母核是catharanthine环和vindoline环以碳桥相连的二聚吲哚结构，其作用机制均为通过抑制微管蛋白来影响细胞有丝分裂，从而起到抗癌作用。

除此以外，目前被发现有显著抗肿瘤活性的吲哚类化合物种类繁多，包括吲哚-3-甲醇类、5-甲氧基吲哚类、吲哚-3-甲醛类、吲哚并哌啶类、吲哚并蒎酮类、苯甲酰基取代吲哚类等诸多化合物，对诸如MG-MID、HCT-116、LOXIMVI、UACC-257、HOP-92等细胞具有抑制活性。

同样，吲哚也是在有机合成领域中应用十分广泛的高活性骨架结构。因此，通过有机合成建立高效的吲哚类化合物的合成方法，对于吲哚类药物的研究具有重要的实践意义。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种(Z)-烯烃吲哚化合物及其制备方法，本发明的技术路线以高效、低成本、低毒环保、可放大制备高选择性(Z)-烯烃吲哚为目的，提供一种简便工艺技术路线。

本发明的更进一步目的旨在研究(Z)-烯烃吲哚的生物活性等和探索合成其他吲哚为主要骨架的高活性结构分子。

本发明提供了具有式3化学结构的(Z)-烯烃吲哚化合物，

其中R₁表示氮原子的保护基，为：Boc、Ts、Me或H，