[发明专利]苯并噻吩酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

本申请涉及苯并噻吩酰胺类化合物及其制备方法和用途，具体地，本申请涉及式(I)所示化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或其溶剂合物或药学上可接受的盐，所述化合物可用于制备治疗细胞增殖性疾病的药物，

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及苯并噻吩酰胺类化合物及其药物组合物、所述化合物的制备方法和及其在制备治疗与细胞增殖性疾病相关的药物中的用途。

背景技术

STING(Stimulator of interferon gene,干扰素基因刺激蛋白)也被称为TMEM173、MPYS、MITA或者ERIS，是免疫反应中重要的信号分子。当STING受到配体(例如源于细菌的环二核苷酸(cyclic dinucleotide,CDN))刺激活化时，会上调IRF3和NF-κB信号通路。具体而言就是活化的STING招募细胞质中的TANK结合激酶(TBK1)，介导TBK1对IRF3的磷酸化，从而导致干扰素和其它细胞因子的生成。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白，具有调节免疫功能、增强疫苗作用、抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡等功能(Nature,2008,455,674-678；Science Signaling,2012,5,ra20)。此外，STING蛋白还参与肿瘤免疫、自身免疫性炎症、自噬等多种病理和生理过程。STING介导的I型干扰素信号通路是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞浸润的关键步骤，而在肝细胞癌、胃癌及结直肠癌等多种肿瘤组织中，STING低表达促进肿瘤免疫耐受和/或免疫逃逸的发生。大量研究表明，STING激动剂具有显著抗肿瘤活性。例如，STING激动剂(ADU-S100)在小鼠模型中能够抑制二次接种移植瘤的生长，长时间逆转肿瘤免疫耐受现象，抑制肿瘤复发。

目前，已公开的STING激动剂主要是具有环二核苷酸类似物结构的化合物。如MIW815(ADU-S100)已进入临床1期，招募的患者疾病类型包括Merkel细胞癌、腮腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、食管癌、集合管癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤、血管上皮瘤和皮肤-可接触的晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤等。

另外，陆续有研究机构公开了非环二核苷酸结构的STING激动剂。WO2018067423公开了一类苯并噻吩类化合物，作为STING激动剂，用于细胞增殖相关的疾病(如癌症)的治疗。WO2018234805、WO2018234807和WO2018234808公布了一类杂环化合物，可以调节或激活人STING蛋白，用于多种疾病(包括癌症)的治疗。

因此，STING激动剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。为了达到更好的肿瘤治疗效果，更好地满足市场需求，亟需开发出新的高效的STING激动剂。

发明内容

在一个方面，本申请提供一种苯并噻吩酰胺类化合物，其对STING信号通路具有明显激活作用，可用于启动体内T细胞的抗肿瘤免疫反应，治疗肿瘤等细胞增殖性疾病。

具体地，所述化合物具有式(I)的结构，

其中：

X¹和X³各自独立地选自共价键、O、S和N(R^a)；